疗法全接触！早期非小细胞肺癌实战实用宝典

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解读耐药突变提高生存期

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研究背景

早期可切除非小细胞肺癌的治疗一直是研究的重点领域。最近监管部门批准奥希替尼辅助治疗和免疫检查点抑制剂 (ICI) 在围术期的治疗影响了早期可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗格局。而在ALK突变肺癌中，一项研究显示辅助艾来替尼治疗ALk融合阳性在可切除非小细胞肺癌的早期数据效果较好。其他靶向治疗也在积极研究中；但还需要进一步研究辅助化疗对早期可切除手术患者的作用和确定最佳治疗持续时间。目前可切除NSCLC中ICI的最佳治疗顺序尚未确定，尽管报道了新辅助治疗的益处，但还需要对这些试验进行深入分析，以评估延迟根治性手术的影响以及切除后辅助治疗的作用。

研究介绍

大约30%被诊断患有NSCLC的个体有资格接受旨在治愈的手术切除。1A期NSCLC患者的5年生存率达到92%，而 IIIA期NSCLC病例的生存率则下降到了36%，因此，晚期病例生存率较低，辅助化疗和靶向治疗方面的进展带来一些增长，基于顺铂的辅助化疗的5年总生存率(OS)只提高了5.4%，同时毒副作用随之增加。针对有基因突变的患者，免疫检查点抑制剂（IC）和靶向药物治疗提高了晚期非小细胞肺癌患者的生存预后。目前，相关药物正在围手术期进行评估，新数据正在重塑早期NSCLC的治疗格局。

有基因突变的治疗

ADAURA试验研究了携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的已手术切除IB期至IIIA期NSCLC患者，在接受奥希替尼治疗后，患者的无病生存得到显着改善，且具有良好的耐受性和减少脑转移复发的作用。

ADAURA和ALINA研究为奥希替尼和艾来替尼在早期NSCLC患者中的辅助治疗提供了有力证据，显示患者的生存率和DFS可以显著改善，但总生存期并不成熟。尽管还需要进一步研究来确认益处，这些结果对于已切除非小细胞肺癌患者的治疗前景极为重要。

术后免疫治疗

IMpower010 试验是一项比较阿特珠单抗与安慰剂在切除症状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的辅助治疗效果的研究。结果显示在 IB 至 IIIA 期 NSCLC ，且肿瘤 PD-L1 表达水平大于1%的患者中，阿替利珠单抗可延长疾病控制时间，并具有明显益处，尤其在生存方面表现有利。而在 PD-L1 表达水平 1%-49% 的患者中阿特珠单抗的效果不如预期。虽然初步数据显示阿特珠单抗可能是一种有效的辅助治疗选择，但仍需要更多数据来确认其优势的程度。

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图1：ICI治疗早期NSCLC的试验

另外一项研究比较了辅助派姆单抗和安慰剂在IB期至IIIA期可切除非小细胞肺癌患者的治疗效果。结果显示，派姆单抗组中位DFS为59个月，显著优于安慰剂组的35个月，在PD-L1肿瘤比例评分≥50%的患者中，派姆单抗治疗降低疾病复发或死亡风险18%，但没有达到统计学显著性，同时观察到派姆单抗治疗在所有患者中的OS改善趋势。结果表明派姆单抗可能是手术切除后早期NSCLC患者的有益治疗方法。

新辅助和围手术期的化学免疫治疗

CheckMate-816 试验专注于新辅助治疗方法，探讨了化疗与免疫疗法联合的益处。在CheckMate-816 试验中，化学免疫治疗组的病理完全缓解率和无事件生存显著优于单纯化疗，免疫化疗组的病理完全缓解率为24%，而化疗组为.2.2%，增加了十倍。纳武单抗联合铂类双药化疗在提高 NSCLC 患者病理完全缓解率（36.8VS8.9）和无事件生存（31.6月VS20.8月）上表现出潜在优势，3年OS分别为78%VS64%）。CheckMate-816 试验取得成功，并获得了美国食品和药物管理局批准，并获得了欧洲药品管理局的积极意见。更新的数据显示，纳武单抗联合化疗组的三年无事件生存期和总生存率优于仅化疗组。纳武单抗联合化疗在减少远处和中枢神经系统复发率方面表现出较好效果。

AEGEAN 研究中共有802名可切除的II期至IIIB期NSCLC患者参与，研究分为两组，一组接受新辅助化疗和durvalumab治疗，另一组接受新辅助化疗后接受辅助安慰剂。研究人群中有近一半患者病理分期达N2，约三分之一的肿瘤表达PD-L1≥50%，两组的手术完成率均高达80%，研究达到了pCR和EFS两个共同主要终。durvalumab加化疗组的pCR显著高于单独化疗组，durvalumab组的中位EFS未达到，化疗组的中位EFS为25.9个月。无论PD-L1表达、疾病阶段或铂类药物类型，EFS均有获益显示。研究表明，围手术期德瓦鲁单抗联合新辅助化疗有助于改善可切除NSCLC患者的预后

CheckMate-77T试验采用新辅助纳武单抗联合化疗方案。试验结果显示，使用此方案能显著改善疾病复发或死亡的风险。纳武单抗/化疗组的pCR率为25.3%，安慰剂/化疗组为4.7%。纳武单抗/化疗组的MPR为35.4%，安慰剂/化疗组为12.1%，CheckMate-77T试验结果强调了免疫疗法与化疗相结合在早期NSCLC围手术期管理中的有效性。OS数据尚在成熟阶段，持续观察结果仍是关注焦点。15中位随访时间为25.4个月，虽然OS数据尚在成熟，但持续观察结果显示EFS的显著改善。

Neotorch 试验在中国进行，研究 II 期至 III 期 NSCLC 患者的治疗方案。在研究中，78%的患者患有鳞状细胞癌，女性只占总人数的10%或更少。添加特瑞普利单抗至化疗方案后，III期 NSCLC患者的EFS显著改善，疾病复发或死亡减少了 60%。特瑞普利单抗治疗组的患者未达到中位EFS，而仅接受化疗组为15.1个月。使用特瑞普利单抗治疗的患者的pCR（24.8%VS1%）和MPR（48.5VS8.5）明显优于安慰剂组。使更多接受特瑞普利单抗治疗的患者达到了手术切除要求。

KEYNOTE-671 试验包括797名II期至IIIB期NSCLC患者，患者接受新辅助派姆单抗或安慰剂，联合铂类化疗后手术后再使用派姆单抗或安慰剂。试验中有43%患者具有鳞状组织学特征，三分之一患有II期疾病，45%分期为cN2，三分之一显示PD-L1表达≥50%。研究表明，派姆单抗组与安慰剂组的手术完成率高（82%VS79%），全肺切除率相似。无论组织学、PD-L1表达或分期如何，派姆单抗均可改善中位无事件生存期(EFS)（未达到VS17月）。派姆单抗组的总生存期(OS)（未达到VS45.5月）更显优势，派姆单抗组的MPR（30.2% vs 11%）和pCR（18.1VS4%）显著高于对照组，与更好的EFS相关。

结论

免疫检查点抑制剂（ICI）的进步为提高可切除 NSCLC 的治愈率提供了一个充满希望的机会。然而，诸如在新辅助治疗期间最大限度地减少肿瘤进展以防止不可切除性以及准确识别仅通过手术即可治愈的患者等挑战对于避免不必要的ICI 治疗至关重要。正如在 PACIFIC 试验中一样，放化疗后维持 durvalumab 的作用需要在围手术期ICI 治疗背景下重新考虑，特别是对于 IIIA 期疾病。综合上述，对于不同疾病阶段和类型，个性化治疗策略的制定是至关重要的。