TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?

  • A+
所属分类:基因突变检测
 
 
TP53是一个抑肿瘤基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。在约90%的小细胞肺Ca(SCLC)和约50%的非小细胞肺Ca(NSCLC)中发生改变。很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变, 而且大部分(70%-80%)突变是错义点突变(降低TP53的功能)。在肺Ca中TP53基因突变究竟有什么意义?TP53不同外显子的突变形式对于肺Ca的治疗又有什么意义?针对TP53突变的NSCLC,有什么药物可以使用?除了TP53突变,肺Ca中常见的就是EGFR突变,根据用药不同,EGFR突变形式主要有19号和21号外显子突变以及非19和21号外显子突变(如18和20号外显子突变),出现EGFR突变一般都使用对应的一代,二代或者三代靶向药。既然TP53和EGFR在肺Ca中高发突变,那么对于EGFR和TP53共突变的肺Ca患者,他们的总生存又有什么不同呢?今天小编就整理了相关数据,为大家一一解答。
 
01
TP53突变形式
研究者从肿瘤基因组图谱数据库下载和收集1441例转移性NSCLC患者的数据。在1441例转移性NSCLC患者中,TP53的突变率为56.1%(809/1441)。 其中外显子4-8是TP53中最常见的突变位点,占44.8%(分别为645/1441; 63,225,69,161,127)。 外显子2,3,9和10很少发生突变,占2.8%(分别为41/1441; 1,1,24,15)。 4.6%的患者(67/1441)发生多个突变,3.9%(56/1441)的突变无法分类(表1,图1A,B)。 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
02
晚期NSCLC患者TP53突变的意义
Kaplan-Meier生存曲线表明TP53突变是OS的不良预后因素。 TP53野生型和TP53突变型的NSCLC患者,对应的OS分别为27.0个月和19个月(p <0.001), 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
03
TP53不同外显子突变对应的OS
根据TP53不同外显子突变形式,将TP53突变细分为不同突变亚组。 发现TP53不同外显子突变的患者存活时间不同,有统计学差异(p <0.001)。进一步将TP53突变分为4个亚组:A组包括野生型,OS为27个月(95%CI,未达到)B组包括TP53外显子2,3和10突变,OS尚未达到C组包括TP53外显子5,7,8和9,这4种突变类型具有良好的预后,OS为21个月(95%CI,17.16至24.84)

D组包括TP53外显子4,6,多个外显子突变和未知外显子突变,这4种突变类型预后不良。 OS为13个月(95%CI,10.39至15.61)

 

TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
在另一种分类中,TP53突变分为4组,即A组为TP53野生型,B组为TP53错义突变,C组非错义突变和D组多重或未知突变。 这4组中的OS对应为27个月(95%CI,未达到),18个月(95%CI,15.25至20.75),21.0个月(95%CI,15.75至26.25)和16个月(95%CI,7.29到22.72),差异具有统计学意义(p <0.001),然而,当考虑到错义突变或非错义突变时,两组之间没有统计学上的显著差异(p = 0.69) 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
04
EGFR的突变率和不同外显子的分布
1441例患者中,1087例无EGFR突变,32例未知突变,82例有多重突变,11例外显子18突变,121例外显子19突变,27例外显子20突变,83例外显子21突变。 这些患者进一步分为野生型EGFR组(n = 1087),19/21外显子突变组(外显子19和21,n = 204)和非19/21号外显子突变组(外显子19和21以外的突变,n = 150),如下表所示。 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
05
EGFR在晚期NSCLC中的预后价值 
✔结果表明EGFR突变是NSCLC的良好预后因素。 EGFR突变患者的中位生存时间超过22个月(未达到),而无EGFR突变的患者中位生存时间为20个月,达到统计学显著差异(p <0.001))(图3A)。✔根据EGFR不同的外显子突变亚组分析看到,与野生型相比差异仍然具有统计学意义(p = 0.002),(图3B)。✔与EGFR野生型组相比,EGFR 19/21号外显子突变组和非19/21号外显子突变组的中位OS时间分别为超过22个月(未达到),22个月和20个月,达到统计学显著差异(p <0.001)) 

TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
06
TP53突变与EGFR突变的相关性
肺Ca患者发现EGFR突变时,TP53也易发突变。当EGFR突变为野生型, TP53的突变率为53.7%(580/1087),当EGFR为19/21号外显子突变型,TP53的突变率为66.2%(135/204),当EGFR为非19/21号外显子突变型时,TP53的突变率为62.7%(94/150)(P <0.001)。 
07
TP53和EGFR突变型在晚期NSCLC中的价值
我们发现TP53突变是晚期NSCLC的不良预后因素。 EGFR突变是晚期NSCLC的阳性预后因素。 因此,我们进一步估计了EGFR和TP53共突变型的预后价值。生存曲线表明, 在EGFR野生型患者中,TP53野生型患者预后最好,TP53良性突变患者预后中等,TP53不良突变患者预后最差。 在外显子19/21突变的EGFR患者中,趋势与野生型EGFR患者相同。 然而,在EGFR非外显子19/21突变患者中,TP53良性突变的患者似乎具有最差的预后(p <0.001,图3D,E,F)。 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
基于EGFR(野生型,外显子19/21突变型,非外显子19/21突变型)和TP53(野生型,良好突变型和不良突变型)的突变类型将患者进一步分为不同组。 结果显示9个不同的组,从A组到I组,EGFR和TP53的突变类型是野生/野生,野生/良好,野生/不良,外显子19/21 /野生,外显子19/21 /良好,外显子 19/21 /不良,非外显子19/21 /野生,非外显子19/21 /良好和非外显子19/21 /不良。 这9组的预后显着不同(p <0.001,表3,图3G)。 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
我们的研究表明TP53突变被认为是晚期NSCLC不良的预后因素,不同外显子的突变位点具有临床意义。 外显子4-8是TP53的最频繁突变位点。 外显子4,外显子6,未知部位突变和TP53多重突变的患者预后比外显子5,外显子7,外显子8和外显子9突变患者更差。当一起考虑TP53和EGFR突变时,我们发现不同的EGFR突变伴有不同的TP53突变类型。与EGFR突变相结合时, “差”TP53突变(外显子4,外显子6,未知位点突变和TP53多重突变)和“良好”TP53突变(TP53的外显子5,外显子7,外显子8和外显子9突变)显示不同的预后值,不同EGFR突变组的趋势几乎相同,TP53野生型患者预后最佳,良好突变患者表现为中期预后,差异突变患者预后最差。 然而,在EGFR非外显子19/21突变患者中,具有良好TP53突变的患者似乎具有最差的预后。 这种异常现象可能是由于非外显子19/21组中存在的几种生物学和遗传学亚型。 

08
TP53靶向药物
目前,针对TP53突变,美国FDA没有批准任何针对性的靶向药物,即便是临床药物,也是针对TP53不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248,如果是一个失活突变,或者不是这三个位点,那么选择该药物效果也一般。小编梳理下临床研究中针对TP53突变常见的临床药物,希望在不久的将来,这些药物可以真正让TP53的患者临床获益! 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
09
AZD1775联合卡铂:ORR为42%
AZD1775联合卡铂治疗难治的铂类耐药的卵巢肿瘤的II期临床试验,显示在24位入组的患者中21位完成了临床试验,其中1例患者达到了完全缓解(CR,青色),8位患者部分缓解(PR,黄色),7位患者病情稳定(SD,灰色)。其中2例患者的良好反应持续31~42个月。 
10
TP53突变的患者是否适合免疫治疗?
通过TCGA数据库分析发现TP53突变患者,肿瘤PD-L1表达显著增高,而KRAS突变则并未明显影响PD-L1表达。有趣的是,对于TP53/KRAS双突变患者,PD-L1表达高于TP53及KRAS突变单一,并且发现这部分肿瘤仅表现为PD-L1表达升高而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53单一突变更低,这一结果提示TP53/KRAS双突变患者更适合免疫治疗。我们发现TP53突变及TP53/KRAS双突变肿瘤具有显著增高的肿瘤突变负荷,而EGFR及STK11突变则具有显著降低的TMB。 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
 
TP53基因突变怎么办?有什么靶向药?
当患者的基因检测报告显示TP53突变的时候,无需迷茫和困扰,具体了解突变的位点以及是否携有其他基因的共突变,来选择适合自己的治疗方案,希望在研的TP53药物早日上市,FDA可以批准针对TP53突变的靶向药物,让更过的TP53突变患者得到最大的获益!
 

 

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: