- A+
肺Ca是我国发病率和死亡率增长最快的肿瘤种，在临床治疗过程也较为困难。近年来，随着靶向药物研究的迅速发展，尤其是肺Ca靶向药物的出现，让非小细胞肺Ca患者的生存时间和生活质量都有了显著的提升。
研究数据显示，晚期非小细胞肺Ca(NSCLC)的EGFR突变率中国人远高于西方人群，约有50%的亚洲患者和11%-16%的西方国家患者存在EGFR突变，这些突变中，有90%以上是19外显子缺失或L858R点突变。ALK基因重排在非小细胞肺Ca中占3%，而其他基因突变（MET、ROS1、HER2、BRAF或RET）相对较少。
通常情况下，在治疗患有ALK重排或EGFR突变的晚期非小细胞肺Ca患者会选择依照传统的治疗顺序依次给药。患者首先接受第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），然后根据疾病进展情况选择下一代TKI或化学疗法，或者两种方法一齐实施。但是在过去的几年中，这一策略受到部分临床证据的挑战：当一线使用新一代EGFR和ALK TKI时，无进展生存和颅内疾病控制等都表现良好。
那么，传统的序贯治疗策略和新一代TKI作为一线治疗的方法究竟谁能更胜一筹？发表于《Nature Review》的“Making the first move in EGFR- driven or ALK- driven NSCLC: first- generation or next- generation TKI?” 对前期的临床数据进行了总结与讨论。
• 成熟的随访数据可用于支持顺序TKI治疗患者的长期生存率
• 如果出现耐药性，可选择多种后续治疗方案
• 临床前研究：小鼠实验中较好的疾病控制
• 在大多数情况下毒性降低
• 增强中枢神经系统的治疗活性
• 延长PFS
• 减少了后续分子诊断的需要
非小细胞肺Ca(NSCLC)患者靶向治疗的策略--EGFR突变
非小细胞肺Ca(NSCLC)患者靶向治疗的策略--ALK重排
在没有直接比较试验中疾病进展后的生存数据的情况下，研究人员依靠不同疗法研究的PFS总和来建立比较。尽管这种比较方法在统计学上不受支持，但在缺乏有效替代物的情况下，可以在理论上估计序贯靶向治疗对晚期非小细胞肺Ca患者的益处。
值得注意的是，化疗是接受第一代EGFR TKI后T790M阴性非小细胞肺Ca患者疾病进展的标准治疗方法。对于这些患者，一线EGFR TKI治疗后使用顺铂为基础的化疗中位PFS为5.4个月。因此，一线使用一代TKI比一线使用 osimertinib 的 PFS总和稍差。此外，部分接受 TKIs 治疗的患者可能发展为低进展性疾病。在这种情况下，尤其是发生脑转移时，使用局部消融治疗（如手术或放疗）患者PFS可延长6个月。这些局部消融治疗至关重要，因为它们使之前的系统治疗得以延续，推迟转向下一个治疗路线和延长系统疾病的控制。
由于，新药物的经济负担也会影响到前期的 TKIs 的选择，例如，osimertinib 比 afatinib 更昂贵。因此，在缺乏有意义的整体生存效益明确证据的情况下，长期使用昂贵的治疗药物可能不容易被接受。
目前，为晚期非小细胞肺Ca患者选择一线EGFR或ALK TKI的最佳方法仍然存在争议。比较试验的结果和进展后的生存分析仍在进行中，两种策略各有优缺点，尚需权衡。根据已有证据表明EGFR突变的非小细胞肺Ca患者在耐受性和疗效方面，一线使用 osimertinib 比一线使用一代 EGFR TKI 略胜一筹，尤其是没有靶向 T790M 突变的患者。同样地，ALK 重排非小细胞肺Ca患者在耐受性、CNS活性和PFS方面，一线使用 alectinib 比一线使用ALK TKI获益更多。对于这些患者，在获得监管部门批准后 lorlatinib 可能是二线治疗的有利选择。
尽管如此，对正在进行的和未来的随机试验的长期生存结果进行分析，包括进展后治疗的效果，将是根据非小细胞肺Ca患者的肿瘤的分子特征来确定对其最有益的治疗策略的关键，以便使治疗适应肿瘤动力学。
-参考文献：
Recondo Gonzalo,Facchinetti Francesco,Olaussen Ken A et al. Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2018.
