胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识

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所属分类:EGFR基因突变
 

胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识
在过去10年间,对于免疫系统参与肿瘤发生发展中的监控和逃逸机制的认识日渐深入,免疫治疗(免疫检查点抑制剂)也改变了胸部肿瘤系统治疗的景观,成为全新的“神奇子弹”。这种依赖于宿主免疫系统与肿瘤治疗之间的互动对话的疗法,改变了包括NSCLC在内的胸部恶性疾病的生存曲线的走势。在2020年2月29日发表在高影响力学术期刊JTO上的一项,基于文献和临床研究系统回顾的perspectives,汇集了包括  Martin Reck, Alex A. Adjei, Giorigio.V.Scagliotti,以及中国 陆舜教授在内的IASLC 专家组成员的经验智慧。旨在为胸部肿瘤临床医生的日常诊疗实践和未来的治疗策略提供指导性意见,最重要的是,启迪未来的研究方向。

Remon J, Passiglia F, Ahn M-J, Barlesi F, Forde PM, Garon EB, Gettinger S, Goldberg SB, Herbst RS, Horn L, Kubota K, Lu S, Mezquita L, Paz-Ares L, Popat S, Schalper KA, Skoulidis F, Reck M, Adjei AA, Scagliotti GV, Immune checkpoint inhibitors in thoracic malignancies:Review of the existing evidence by an IASLC expert panel and recommendations, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.03.006.

 

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胸部肿瘤的肿瘤免疫景观

 

NSCLC

总体而言,非小细胞肺癌较正常组织有更高的免疫细胞浸润。对免疫细胞组成的直接分析或通过包括PD-L1表达水平,IFNγ相关通路分析以及多转录组学分析都能够直接或间接验证这种免疫浸润程度与适应性免疫反应的相关性。

尽管存在不同平台和不同抗体带来的变异,PD-L1≥1%大体可在60%NSCLC中观察到,而高表达(≥50%肿瘤细胞表达)则占25%-30%。对特殊T细胞进行分析,可在NSCLC肿瘤组织中发现显著高于正常组织的CD3+TILs,CD8+杀伤性T细胞,CD8+/CD45R0+效应记忆细胞,这种效应细胞的浸润被证实与更好的对免疫检查点抑制剂CPI的应答正相关。

高水平的CD4+辅助性T细胞存在,CD4+/FOXP3 Treg 和表达PD-1,LAG-3,TIM-3等免疫检查点的CD8+T细胞也在NSCLC肿瘤组织中存在并且参与免疫调控。

值得注意的是,B细胞通常在肿瘤组织的周围形成的第三级淋巴结构(TLSs)中驻扎,而后者在多项研究中被证实发挥着重要的免疫调节和刺激“炎症”的作用,与T细胞亚型组成,和TCR的克隆性同为正向的预后因素。肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)和髓样细胞以及其他参与固有免疫的细胞亚群对于NSCLC预后/预测价值仍待进一步探索。

肺鳞癌与腺癌具有不同的免疫景观,后者有更高的驱动基因改变。

基于TCGA的RNA测序数据提示NSCLC相对于其他肿瘤有更高的CD8和PD-L1转录表达,提示其具有“T细胞inflamed”的特征。

SCLC

由于小细胞肺癌极少接受手术治疗,多为小活检组织,因此确认对其免疫特征的系统分析。在一些回顾性的队列数据中,IHC检测的PD-L1表达大约可见于0-71.6%的样本中,且在免疫细胞或间质细胞上表达,在前瞻性队列中,也可见到这样的表达率变异。曾有报道在肿瘤细胞上有17%的表达,另外的研究提示在肿瘤细胞 和/或间质细胞上有31.7%的表达。而高表达(超过50%细胞表达阳性)的情况在SCLC较罕见。

在定量分析中,13%的SCLC样本中可见CD8+TiLs 和72.1%FOXP3+Tregs,IHC定量分析了94例SCLC 提示中位CD8+细胞数为 264.6 个/mm2 , 远小于已知的肺腺癌(1040.8)和肺鳞癌(1365.6)。同样,通过多重免疫荧光检测发现,SCLC样本的CD8+细胞为肺腺癌的1/5.4, 为肺鳞癌的 1/6. TILs 与sclc OS之间缺少一致的关联性,进一步提示此类疾病中仅存在有限的免疫反应。高表达的CD14和CD68 局势细胞与患者的长期生存(超过2年)有关,提示髓样细胞参与SCLC的免疫编辑。在SCLC肿瘤中瞎跳的HLA抗原表达可能也是限制免疫反应的负向因素。

MPM 恶性胸膜间皮瘤

恶性胸膜间皮瘤被认为具有高度侵袭性。并且具有多种组织学特征和免疫表型。1/100肿瘤细胞阳性表达作为参考标准,在14%到72.4%。恶性胸膜间皮瘤样本中检测到PD-L1表达,并且与非上皮样组织学类型和和增多的肿瘤浸润t细胞正相关。

流式细胞学分析提示。在恶性胸膜间皮瘤的样本中,可见较高比例CD3+T细胞和CD33+单核细胞。和相对较低比例的CD19+B细胞,CD56+NK细胞,CD66b+中性粒粒细胞和CD123+DCs。在有PD-L1表达的案例中可见更高比例的Tregs 和表达抑制性免疫检查点的效应T细胞。

根据特定的免疫基因。表达分析提示。恶性胸膜间皮瘤可以被分为三种分子亚型。亚型1中(约占40%)提而其他60%的两个亚型中,则可观察到较高水平的PD-L1表达和B/T细胞反应相关的基因转录提示免疫检查点抑制剂在此类亚型中的治疗可能性。

 

 

专家观点

 

 

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由于肿瘤免疫微环境与肿瘤细胞之间的复杂的关系。我们需要一些具有革新性的工具,进行全面的基于分子水平和细有关肿瘤免疫的综合分析。这些工具包括单细胞测序。流式质谱,和多通路空间细胞通过整合这些工具全面提升我们对于胸部肿瘤免疫应答组成成分的深入分析,将能够提升我们。对这一机制的认提升肿瘤专家制定治疗决策的能力。

 

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胸部肿瘤免疫相关分子分型和免疫表型

肿瘤细胞的固有分子通路的活化状态,参与塑造肿瘤免疫微环境。在非鳞非小细胞肺癌中,STK11/LKB1的体细胞突变导致的失活,参与调控T细胞排斥。STK11/LKB1的有害突变可见于18%的肺腺癌中。并且常与kras形成共突变,这与在其样本中看到的。低密度的 CD3+, CD8+ and CD4+肿瘤浸润t细胞。以及肿瘤细胞表面缺乏PD-L1表达有关,尽管这时候可能存在中度到高度的肿瘤突变负荷。在基因工程小鼠模型中( KrasLSL-G12D/+; Stk11/ Lkb1Fl/Fl)STK11/LKB1缺失能够促进免疫抑制性随样细胞聚集,以及降低局部t细胞的丰度。并且增加t细胞表面耗竭性的标志物的表达。尽管STK11/LKB1缺失的具体分子机制如何介导免疫抑制性表型特征的形成尚未明确。有研究提示,这可能与其影响了STING通路有关。值得注意的是,虽然有研究提示这种分子特征可能代表着对免疫检查抑制剂较差的肿瘤应答反应。但其预测价值仍有待进一步的研究证实。

KEAP1突变在肺腺癌(约17%,与STK11/LKB1突变同时发生,约11%)和鳞状细胞癌(约10-12%)中都很常见,并且与这两种肿瘤类型中高肿瘤突变符合(TMB)中的t细胞炎症特征负相关。PIK3CA与肺腺癌和肺鳞癌中降低的PD-L1表达相关。 TP53是基因组完整性的守护者,其突变失活与较高的TMB和炎性肿瘤免疫微环境相关,在KRAS突变的肺腺癌60和非鳞状非小细胞肺癌(无论KRAS状态如何)中,肿瘤细胞PD-L1表达增加。

参与DNA修复通路的其他突变,除外TP53突变,还包括 错配修复基因,POLE,和BRCA2也与增加的CD8+T细胞浸润相关,但是它们在NSCLC中的意义尚未被系统研究。

对于携带有明确驱动基因的亚型,EGFR+/ALK+与更高的PD-L1表达相关,但TMB和抗原负荷较低,并且伴有T细胞浸润减少等免疫抑制特征,这可能与降低的抗原性相关(antigenicity),这显著的降低了这部分患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益的可能性。RET重排和ERBB2 mutNSCLC的PD-L1表达均较低。虽然MET exon14 和ROS1融合的NSCLC 具有较高的PD-L1表达,但迄今为止的临床证据并没有能够证明此类肿瘤,可以从检查点抑制剂治疗中获益。与此相反,携带有BRAF突变的肺表现出较高的肿瘤细胞PD-L1阳性表达。并且与其他的驱动基因依赖性肺癌相比,对免疫检查点抑制剂表现出更好的应答。

 

 

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回顾性分析提示携带有明确驱动基因的非小细胞肺癌。倾向于表现为冷肿瘤的免疫微环境特征。因此,对免疫检查点抑制剂缺乏有效的应答。对于免疫治疗耐药的,基因层面的分子机制尚缺乏系统的研究数据。亟待开展前瞻性的临床研究和转化研究回答这些关键问题。

免疫检查点抑制剂的剂量策略:是最大化生物有效剂量或最大化可耐受剂量

Nivolumab在一项跨多种肿瘤类型的剂量递增研究中被评估,每2周接受0.1-10 mg/kg的剂量(Q2)。所有剂量水平的受体占用情况相似,且观察到的外周趋化因子/细胞因子变化极小。 剂量≥0.3mg/kg时外周受体占位饱和,与化疗或靶向药物相反,未发现最大耐受剂量(MTD),也未发现剂量与特定的≥3级治疗相关不良事件(AEs)之间的关系。 在剂量水平上,我们观察到一个剂量依赖的总体反应率(RR)趋势,即NSCLC的总反应率在剂量维持在≥3mg/kg进入平台,这被作为所有肿瘤的统一推荐的2/3期剂量。 随后的群体药代动力学(PK)之间的数据确定 0.1 -10毫克/公斤 dose-proportional exposures,和falt exposure-response (e -r)的疗效和安全性的关系,240毫克Q2 周 与3毫克/公斤Q2周 的剂量水平上 获益-风险相当,获得食品药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)的批准。 最近,更多的PK暴露模拟和多个肿瘤类型的患者数据显示,每4周(Q4W) 480mg暴露和3mg /kg Q2W剂量暴露,风险获益相当。

与此相似的是,pembrolizumab 在剂量爬坡研究中也没有达到MTD (最大耐受剂量),E-R研究提示,在剂量范围为2-10mg/公斤Q3w时,肿瘤退缩反应一致。特定的AE率与剂量增加或暴露无关。从固定剂量的pembrolizumab试验和E-R试验的结果显示,200 mg和2mg/kg Q3w剂量的暴露相似,从而获得了监管批准,最近FDA允许其将剂量调整为每6周(6QW) 400mg。

Atezolizumab 同样没有找到最大耐受剂量MTD,在所有剂量水平(0.01-20mg/kg)均有肿瘤应答,在最佳血药浓度水平研究中找到最适剂量≥10mg/kg,且并没有增加不良安全信号,所以1200mg被作为固定剂量(相当于15mg/kg等效剂量)用以开展临床研究。同样,在剂量,暴露,AE方面没有发现相关性。Durvalumab 几乎重复同样的思路,选定固定剂量 1500mg Q4w。

 

 

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药代动力学数据和药效与安全性的固定暴露-反应关系报告了与ICI固定剂量和mg/kg剂量相当的风险-收益,从而获得了美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)的批准。 然而,应该注意的是,使用ICI的固定剂量而不是个性化的剂量导致患者的体重变异会带来药物剂量超过25%-40%的偏倚,和大约25%药物成本增加。(应考虑不同剂型定价特点),精确的、设计良好的药物经济学研究显然是有必要的。

 

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免疫检查点抑制剂一线治疗的临床研究

 

基于前瞻性的生物标志物筛选的临床试验

除了CheckMate227和NEPTUNE试验把组织TMB(tTMB)或血液TMB(bTMB)作为免疫疗效的生物标记物外,目前,PD-L1表达仍是一线治疗的首要筛选标记物。由于PD-L1的表达可用不同的免疫组化(IHC)检测,因此需要一个研究为临床试验中使用的四种PD-L1免疫组化检测提供可比性信息。蓝印计划Ⅱ期PD-L1免疫组化检测比较项目显示,用于评估PD-L1表达的五种IHC检测方法中有三种与肿瘤细胞染色紧密一致(22C3、28-8和SP263检测),而SP142检测的肿瘤细胞总体染色较少,73-10检测平台检测TCs118上PD-L1的表达具有较高的敏感性。在CheckMate026和IMpower110试验中,PD-L1阳性患者使用nivolumab或atezolizumab没有观察到生存益处,仅PD-L1高表达患者使用atezolizumab才能显著延长生存时间。相反,据KEYNOTE 042试验报告,在同等选择的人群中,pembrolizumab单药治疗可显著改善OS,且主要发生在PD-L1高表达(≥50%)的患者亚组中。Keynote 024试验, 通过提高PD-L1检测阈值(PD-L1≥50%),显示了一线pembrolizumab与铂类化疗相比可带来显著的生存获益(表1)。值得注意的是, 在另一项回顾性分析中,pembrolizumab一线治疗的效果更好,PD-L1的表达也更高,特别是在PD-L1≥90%的肿瘤中。这表明PD-L1的表达水平对治疗选择以及临床试验解释有一定的意义。在MYSTIC试验中,PD-L1阳性人群(PD-L1≥25%),durvalumab+tremlimumab的组合与铂类化疗的标准治疗相比没有显示出显著的生存期提高;与化疗相比,durvalumab的生存期也没有显著提高;durvalumab联合tremelimumab与durvalumab联合化疗相比,也没有显示出明显的生存获益。然而,一项回顾性研究显示,免疫治疗联合治疗,而不是单药durvalumab治疗,仅对bTMB高的患者有生存益处(tTMB≥>16 Mut/Mb或bTMB≥20 Mut/Mb)。一旦明确了cutoff值,便可以通过具体的前瞻性研究来评估PD-L1、tTMB、bTMB或任何其他生物标志物的预测意义。

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目前,PD-L1高表达(≥50%)是一线NSCLC ICI单药治疗的唯一标准的生物标志物。针对PD-L1,tTMB,bTMB或其他生物标志物对于ICI联合方案的疗效预测作用亟待进一步的设计良好的前瞻性临床研究进行探索,在此之前,需要对选择的cut-off(界值)进行更具体的定义并最大化可重复性。

 

未经过生物标记物筛选的临床试验

 

Keynote 021试验是第一个II期随机研究,报告了与单纯CP(卡铂加培美曲塞)相比,在非选定的非鳞晚期非小细胞肺癌患者中,前期使用pembrolizumab联合化疗可改善获益(ORR:56.7% vs.30.2%,PFS:24.0mo vs.9.3mo;OS:NR vs.21.0mo)。这些结果在Ⅲ期KEYNOTE189所有PD-L1亚组,甚至PD-L1阴性组中得到证实(表1),而且与tTMB无关131。在类似患者群体中进行的其他III期试验分别有:IMpower132和IMpower130联合应用铂-培美曲塞或NAB-紫杉醇;以及有3个ARM 的IMpower150 Ⅲ期试验,比较卡铂、紫杉醇和bevacizumab(BCP)与卡铂、紫杉醇和atezolizumab (ACP)或卡铂、紫杉醇、bevacizumab和atezolizumab (ABCP) 6,133。与BCP组相比,ABCP组明显改善了PFS和OS(表1),但与BCP组相比,ACP组没有达到显著的生存获益(HR: 0.88;95% CI 0.78-1.08;p = 0.2041)。IMpower131试验,在鳞状细胞癌中,除了肿瘤PD-L1高表达的患者外,CT中添加atezolizumab并没有改善患者的OS。相反,在KEYNOTE 407研究中,与单独使用CT(表1)相比,无论PD-L1表达如何,加用pembrolizumab都能显著改善结果,而且这种组合是在一线试验中被批准用于晚期鳞状NSCLC的唯一组合。CHECKMATE 227试验(第2部分),评估了将nivolumab添加到一线铂类化疗中,未满足非鳞NSCLC初治患者OS获益的主要终点137。最后, 据报道,涉及所有病理类型和PD-L1表达水平的两项III期临床试验已经实现了主要终点:CheckMate-9LA试验(NCT03215706,评估nivolumab+ipilimumab+铂类化疗与化疗的对比)和Poseidon试验(NCT03164616,评估化疗+duvalumab加或不加ipilimumab的对比)。

 

 

 

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虽然有证据表明,在晚期NSCLC的一线治疗中,免疫治疗联合化疗优于单纯化疗,且不管PD-L1的表达。但目前尚无证据表明,在PD-L1高表达(≥50%)的患者中,免疫治疗联合化疗优于单纯免疫治疗。在可用药的致癌基因驱动肿瘤中,必须禁止前期使用ICI,对于晚期患者,在没有获得常规基因组信息(EGFR、ALK、ROS1和BRAF)的情况下,不应该使用ICI。

 

免疫检查点抑制剂应用下的长期生存

PD-1抑制剂的早期成功已经给大约15%的晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存。现在可根据五年生存数据来评估PD-1抑制剂的四项试验8-10、138、139。Checkmate003试验评估了初治晚期NSCLC患者使用nivolumab单药治疗2年的情况。平均随访75个月,129例患者的6年生存率为15%,5年PFS为5.3%。在22例符合RECIST v1标准的患者中(17.1%),中位缓解时间为19.1个月,其中50%的患者持续应答5年9,138。在Checkmate 057和017中,至少随访50个月,427例接受nivolumab治疗患者的5年总生存率为13.4%,5年PFS为8%139。根据RECIST v1.1,84例患者中位持续缓解时间为19.9个月,其中32.2%的患者在5年后仍有应答。在101例初治患者和449例接受pembrolizumab治疗至Ⅰ期KEYNOTE 001试验进展的患者中,5年生存率分别为23.2%和15.5%,最低随访时间为60.6个月8。在42名初治和103名接受治疗的应答者(根据免疫相关应答标准irRC评估)中,中位缓解时间分别为16.8个月和38.9个月,其中43%和59%的应答者在第5年时存活。在这些试验中,与PD-1抑制剂治疗相关的迟发性毒性很少见,在Checkmate 057和017试验中有1例报告了3-4级与治疗相关的不良反应(TR-AEs),在Keykey001试验中报告了3年后的3级≥3+TR-AEs(高血压、葡萄糖耐受和超敏反应;均为3级)。RECIST标准和PD-L1表达与OS的延长相关。

 

 

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ICI报告称,在PD-L1未被选择的人群中,二线和一线治疗的5年总生存率分别为15%和23%。PD-L1的表达和对ICI的反应是改善预后的因素。在功效-毒性评估后,需要有设计良好的真实世界数据来确认这些结果。

 

免疫原性细胞死亡诱导剂

免疫细胞死亡(ICD)是一种调节性细胞死亡,可激活适应性免疫反应,刺激CD8+T细胞向肿瘤募集140-144。数据表明,在治疗141之前,对ICI治疗反应较好的患者在肿瘤中的CD8+T细胞水平较高。因此,ICIs的发展增加了人们对ICD的兴趣,因为当ICI治疗与诱导ICD的药物相结合时,可能会改善患者的预后。触发ICD的药物通常诱导内质网(ER)应激,这导致启动抗肿瘤免疫反应的损伤相关分子模式(DAMP)的释放140。I型诱导剂,包括许多抗癌药物和放射治疗,通过产生细胞内氧化应激间接导致内质网应激140。一些化疗药物,如环磷酰胺、米托蒽醌、蒽环类药物、奥沙利铂,以及蛋白酶体抑制剂bortezomib,利用活性氧(ROS)生成和内质网应激的共同作用,触发钙网蛋白(CRT)、分泌型三磷酸腺苷(579ATP)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)和热休克蛋白(HSPs)的释放。这些阻滞剂通过与各种受体的相互作用,通过招募和激活抗原提呈细胞来触发固有的宿主防御机制,从而驱动ICD产生的抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞的反应性140。最近的许多临床试验已经证明了免疫原性化疗和/或放疗与免疫疗法联合使用的协同效应145-147。溶瘤病毒和基于金丝桃素的光动力疗法直接通过ROS介导的损伤直接靶向内质网,也有证据表明这些ICD诱导剂与免疫治疗相结合140。使用溶瘤病毒疗法,特别是免疫治疗+溶瘤病毒(talimogene+laherparepvec),结合pembrolizumab的Ib期临床试验改善了晚期黑色素瘤患者PD-1抗体的治疗效果148。瘤内注射talimogene+laherparepvec可导致循环中CD4+和CD8+T细胞的全身性增加,并增加CD8+T细胞肿瘤浸润。Pembrolizumab阻断了这些T细胞与肿瘤之间的PD-1和PD-L1相互作用,从而增强了抗肿瘤活性,并使患者有较高的总有效率和完全应答率148。正在进行的MasterKey-318(NCT02509507)第一阶段试验评估了在原发性和转移性(包括非小细胞肺癌)肝肿瘤患者瘤内注射talimogene+laherparepvec和pembrolizumab的情况。正在进行的和最近完成的试验将有助于更好地理解在临床环境中诱发ICD和ICIs的联合药剂的有效性和安全性。有几个因素限制了我们目前对ICD在临床环境中相关性的理解,包括在确定安全有效的ICD药物和ICIs的剂量、频率和组合方面的挑战,以及缺乏适当的系统生物标记物来预测ICD疗效。

 

 

专家观点

 

 

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虽然ICD是一个定义明确的现象,但其在控制人类免疫系统中的作用仍不清楚。目前,在临床环境中,在ICI中加入化疗是唯一被证明能够提高NSCLC患者生存率的联合治疗策略。需要更深入地了解ICD诱导剂和ICI组合产生的潜在效益/风险比,并对目前批准的612种抗癌药物进行仔细的免疫学鉴定。

 

放疗和免疫检查点抑制剂

辐射促进危险信号和趋化因子的释放,这些危险信号和趋化因子将炎性细胞招募到肿瘤微环境中,包括激活细胞毒性T细胞功能的抗原呈递细胞。相比之下,辐射也可以吸引免疫抑制细胞进入肿瘤微环境。在极少数情况下,放射治疗的抗肿瘤作用是在辐射场之外观察到的,这就是我们所知的远隔效应149。PACIFIC是在不可切除的III期NSCLC中进行的关键的随机III期研究,评估在同步放化疗后,与安慰剂相比,给予1年durvalumab的巩固作用。本试验随机选取了713名患者,并报告说,与安慰剂相比,服用durvalumab的PFS(17.3个月与5.6个月,HR0.51;95%CI,0.41至0.63%)和OS(未达至28.7个月,HR0.68;99.73%CI0.47-0.997)均有显著改善。这一益处在那些从最后一次放射剂量开始后14天内开始使用杜伐单抗的患者中尤其明显,这表明患者的基线预后更好。OS的获益几乎可以在所有预计的子组中观察到。然而,292例PD-L1≤25%的患者,死亡比为0.92 (95% CI, 0.63-1.34),而301例接受卡铂化疗的患者,死亡比为0.86 (95% CI, 0.60-1.23)。在一项后设的探索性亚组分析中,进展或死亡的HR为0.73 (95%CI, 0.48-1.11)和1.36 (95%CI, 0.79-2.34),其中148名(21%的随机患者)患者肿瘤中PD-L1未表达(≤1%)。到目前为止,durvalumab在PD-L1阴性非小细胞肺癌患者中的临床疗效存在争议150,151。在PD-L1不足1%的肿瘤中评价ICI的作用还需要进一步的研究。下一步是评估ICI联合放疗的效果。目前,不同的研究正在对这种方法进行评估,调查nivolumab与放化疗同时进行的NICOLAS试验的结果表明,在前21名患者放疗后3个月的随访期结束时,没有出现≥3级肺炎,没有观察到意外的不良反应或增加的毒性反应。放射治疗可能具有积极的免疫效应,包括释放肿瘤抗原,然后将其呈现给树突状细胞,激活免疫系统,以及调节肿瘤微环境。几项关于放射治疗和ICI的回顾性和前瞻性研究表明,受照区以外的部位的远处反应增加153。在局部消融治疗(包括手术或立体定向放射治疗)后对少转移性非小细胞肺癌(≤4个转移部位)患者进行pembrolizumab的II期试验,结果显示,局部消融治疗后19个月的疗效令人鼓舞,毒性可接受,生活质量没有下降154。在晚期NSCLC患者中进行的Pembrolizumab加或不加立体定向全身放疗的随机II期试验未能达到预定的终点标准(ORR:50% vs.20%),总有效率(18% vs.36%)、中位PFS(1.9个月 vs.6.6个月)和中位OS(7.6个月 vs.15.9个月)155。在IV期NSCLC患者中,ICI(接受或不接受RT)的随机III期试验是有必要的。在前瞻性临床试验中,还应分别评估放射治疗的最佳治疗顺序、范围、体积、剂量。需要进一步的前瞻性研究来证明IV期非小细胞肺癌的临床意义。

 

 

专家观点

 

 

vtalk肺癌前沿

胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识
Durvalumab是同步放化疗后局部晚期非小细胞肺癌治疗的标准疗法。伴随的RT-CT的作用正在评估中,但还需要进一步的强有力的假设检验,以确定为绝大多数不能切除的IIIA/B期NSCLC患者是否适合这些模式。通过放射治疗和免疫治疗相结合来增强先天免疫和获得性免疫是提高患者生存率的重要策略ICI与LAT的联合值得进一步的临床研究。

 

治疗的持续时间

在III期临床试验中,治疗时间各不相同(2年/疾病进展/无临床获益)。来自一期临床试验的数据显示,无论使用nivolumab或pembrolizumab的治疗时间最长为2年,还是直到疾病进展,长期生存获益均无差异8,在两项试验中均达到了15%的5年OS9。然而,在CheckMate153试验的探索性生存数据中,在没有进展的患者中,持续使用nivolumab与1年固定疗程相比,PFS更长 (HR 0.42;95%CI: 0.25-0.71)和OS (HR 0.63, 95%CI: 0.33-1.20)。无论对治疗的最佳反应如何,这种益处都会出现156。虽然研究设计没有充分考虑疗效结果(主要终点是安全性),但这些结果表明,1年后停止治疗,不管临床和放射学益处如何,都会增加复发的风险。此外,在KEYNOTE 024试验中,使用pembrolizumab治疗2年的转移性NSCLC患者最多157。据PACIFIC试验,在局部晚期NSCLC患者中,仅用durvalumab治疗一年,就有生存获益150。停止治疗的主要风险之一是疾病复发。然而,在进展期,在完成每个方案的最大周期数后,对PD进行再挑战,报道有70%的患者获得了临床益处,但这种益处似乎主要局限于那些停止了之前的ICI治疗1年后进展的患者和那些之前对ICI有应答的患者。在其他临床情况下,再挑战疗效的证据仍然很少。III期临床试验缺乏关于接受长期ICI治疗的患者存活率的数据,再加上ICI高昂的成本阻碍了治疗的可持续性,这给日常临床实践带来了困难,医生们决定何时停止ICI,以及在做出这决定时应该根据哪些指标(放射学、病理学)。

 

 

专家观点:

 

 

vtalk肺癌前沿

胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识
ICI治疗在日常临床实践中的最佳持续时间仍然是一个有待解决的挑战。停止ICI的理想时间和什么工具(放射、病理)可以支持医生做出这一治疗决定尚不清楚。对于从ICI获得临床益处的转移性NSCLC患者,目前的证据表明2年是最佳的推荐治疗时间(建议最大持续治疗时间,实际应该更加患者的个体应答,到疾病进展或毒性不可耐受),而目前建议将化疗后1年的免疫检查点抑制剂单药巩固作为局部晚期疾病的标准治疗。

 

胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识
早期肺癌免疫治疗药物的整合策略

伴或不伴化疗的新辅助免疫治疗

临床前模型提示,与辅助给药相比,新辅助ICI可以显著延长生存并降低肺转移的发生率。包括Forde等人的研究(nivolumab),MK3475-223(I期,pembrolizumab),LCMC3(II期,atezolizumab)以及IONESCO(durvalumab)在内的数项研究已经对NSCLC新辅助ICI的可行性和安全性进行了评估。NEOSTARII期研究探索nivolumab单药或nivolumab联合ipilimumab双药作为早期NSCLC的新辅助治疗策略。最近sintilimab也在相同人群中进行研究评估。这些试验中最具挑战性的发现之一是使用主要病理反应(MPR)作为疗效的潜在替代物,MPR的定义是新辅助治疗后残留≤10%的活肿瘤细胞。MPR此前是用于评估新辅助化疗,但它作为免疫治疗疗效的替代标记物的价值仍然不确定。近年来,制定了病理反应标准以规范免疫治疗的病理评估。在PD-1治疗后评估MPR的肿瘤中,出现PD-1阳性CD8+T细胞的新浸润,这一发现与PD-L1适应性上调机制是一致的。

新辅助ICI研究报告提示MPR率为17%-45%,同时pCR见于5%-29%的病例,但以RECIST标准进行评估的的应答率并不能反映ICI治疗效果,ORR仅出现于7%-22%的病例。值得注意的是,ICI治疗后进展的风险<10%,有90%的肿瘤最终被切除。然而,未报告的IONESCO研究最近由于术后死亡人数过多而停滞。

因为在一些研究中,MPR与PD-L1表达或者TMB并不相关,而在另一些则与之相反,因此PD-L1或者TMB是否为疗效预测标记物仍存争议。最后,联合ICI(例如nivolumab+ipilimumab)的效果是否优于单药治疗仍是未知数,尽管NEOSTAR研究提示联合治疗组的MPR和pCR均高于单药组。

基于转移期的ICI联合化疗的协同效应,相似的联合策略也在早期新辅助模式中进行了探索。

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尽管入组病人数还较少,但是NADIM研究以及由Shu等人主导的研究都提示免疫化疗联合策略相比单纯免疫的MPR(83%)和pCR(59%)更高。值得关注的是,联合模式MPR并不依赖于PD-L1表达。NADIM试验的中位随访时间为17个月,在意向治疗人群中,18个月PFS和OS分别为81%和91%。正在进行的ICI联合不同含铂化疗药物的III期临床研究将验证免疫联合化疗策略在新辅助治疗模式的效果。

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这一领域尚未解决的挑战包括如何评估放射学反应,因为假性进展可能存在,如在NEOSTAR研究中约22%的患者出现的肺结节进展(7例/44 未能接受手术切除),需要在手术之前进行病理评估。为个体化新辅助治疗方法寻找最佳生物标记物是另一个挑战。最后,新辅助ICI联合化疗术后继续使用ICI的作用可能会受到质疑,特别是在那些肿瘤消退有限或没有消退的患者中。

辅助免疫治疗

肿瘤疫苗是早期NSCLC研究最多的基于免疫的治疗策略。不同于进展期肿瘤,在接种疫苗后,强大的免疫逃逸微环境被认为抑制了T细胞介导的免疫反应,然后根治性手术最终可能导致全身免疫抑制分子的释放减少,从而能够在接种疫苗后产生更有效的免疫反应来对抗微小残留。尽管有这一理论基础,即使在早期NSCLC,如MAGRIT试验,癌症疫苗的临床有效性也一直令人失望,这提示目前试验采用的疫苗配方引发的免疫反应太弱,无法在NSCLC中转化为有意义的临床优势。肿瘤手术应激可破坏其他免疫途径,使机体处于免疫抑制状态,这为评估新型疫苗接种策略和术后ICI的有效性提供了依据。

NSCLC完全性切除后辅助治疗的安全性和有效性目前仍未有临床证据。然后黑色素瘤切除后进行辅助ICI是可耐受的,并且延长了DFS。正在进行的III期临床试验正评估NSCLC完全性切除后进行辅助ICI的疗效。在不考虑PD-L1表达情况下,超过4500例术后的IB期-IIIA期NSCLC将会随机进入1年辅助ICI组,安慰剂组以及观察组,随后如果临床需要,则进行辅助化疗。这些Trial最常用的终点是DFS。治疗依从性,缺乏可预测的生物标志物,以及DFS作为主要终点而不是OS,是这些试验的潜在问题。最后,辅助ICI的最佳治疗持续时间相关的治疗并发症以及经济压力也是相关的挑战。

 

 

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目前,在临床试验和临床实践中,缺乏关于如何处理和评估新辅助治疗后的肺癌切除标本的既定指南。病理反应的程度也缺乏准确的定义,包括主要病理反应(MPR)或病理完全反应(PCR)。IASLC将发布新辅助治疗后切除标本的病理评估建议。

正在进行的针对可切除非小细胞肺癌的靶向治疗和免疫治疗的新辅助研究是一个独特的信息来源,IASLC强烈建议和推动设计和实施一个国际数据库,以收集统一的临床和病理信息,最终目标是促进合作和促进确定长期生存的替代终点。

超进展疾病

超进展疾病(HPD),是一种进展期实性肿瘤在免疫治疗介入后出现快速和恶性的进展模式。HPD是2016年首次见报道,并随后在数种肿瘤类型中被报道,发生频率为3.8%-37.3%。

但是,HPD的定义尚未明确。在所有的研究中,用来定义HPD的主要标准包括肿瘤生长率(TGR)和肿瘤生长动力学(TGK)的变化。临床指标包括治疗失败时间(TTF),肿瘤负荷或者新病灶的出现也见报道。回顾性和异质性研究已经明确了侵袭性PD与不良预后相关,提出了ICI介入后加速PD的假说。

Ferrara等人首次在406例ICI治疗的NSCLC队列中指出HPD的出现,他们定义HPD为超过50%ΔTGR的PD。HPD见于13.8%的患者,且与更差的预后相关。注意,在对照组,化疗组中,HPD为5%,提示这种现象在ICI模式下更常见。Kim等人使用一种独特的定义(TGR,TGK,TTF)评估263名NSCLC患者。TGR/TGK标准下的HPD率为21%,同样与更差的结局相关。注意,基于TTF的定义,HPD率增加至37%。

识别HPD的原因和机制对于在ICI开始前和治疗期间识别易感人群和区分HPD与其他非典型临床反应是至关重要的。不幸的是,目前证据仍不足以实现我们的愿望。Lo Russo等人认为ICI对Fc受体的结合可能转变为以M2样巨噬细胞为主的免疫抑制微环境,但还需要更深入的了解。

其它PD模式,例如快速PD(FP),定义为从基线开始6周内长径总和增加≥50%,以及12周内的early death(ED),已被报道为HPD现象的替代,见于4.7%和5.6%接受atezolizumab治疗的患者。Ferrara等人分析了另外406名患者的FP、ED和HPD。FP/ED见于整个HPD人群中的11%,FP/ED与更具侵袭性的特征和较差的预后相关,提示FP和ED不是HPD的替代品。

探索性研究提出了可预测的生物标志物,但未见临床的、分子的或免疫表型等标志物与HPD明显相关。肿瘤相关标志物,如高肿瘤负荷,某些基因组改变(EGFR改变,STK11突变,MDM2/4扩增),或宿主相关标志物,如外周血细胞(CD8+T记忆淋巴细胞),炎症参数(高DNLR,LDH)和组织微环境(TAM)与HPD有关,但需要进一步的研究证实。

 

 

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HPD是一种临床发现,与化疗相比,ICI更频繁地报道了这一临床发现,并与基线水平的较多转移位点和较低的生存期(3.4月)相关,这表明对部分NSCLC患者进行免疫治疗有不利影响。还需要进一步的研究来表征HPD的分子基础,以及肿瘤微环境中特定细胞的潜在贡献。

原发性和获得性ICI耐药

对肿瘤ICI的耐药性进行了转化研究,发现原发性(定义为未出现影像学客观缓解和疗效持续<6个月)和获得性耐受(出现影像学客观缓解和疗效持续<6个月)之间既有不同之处,又有共同的特点。表4概述了迄今报告的应答和耐受的决定因素。

原发耐受

接近80%的未经选择的进展期NSCLC在单药PD-(L)1治疗后未获得客观缓解。缺乏PD-L1表达是ICI原发耐受的一项生物标志物。最近的数据显示抗PD-1单药治疗PD-L1表达为90-100%肿瘤的ORR为60%,而此前的研究显示PD-L1表达为0%的肿瘤的ORR小于10%。由target或外显子测序评估的高TMB(和更特异的克隆新抗原负荷)与NSCLC抗-PD-1治疗的效果相关,而低TMB或低新抗原负荷则与原发耐受相关。特殊的驱动基因亚群,包括ALK融合,和EGFR突变与ICI低反应率也存在相关性。相反的,携带PBRM1突变或DNA修复基因突变的肿瘤则可增强ICI治疗的疗效。此外,特殊的共突变,最值得注意的是STK11缺失突变,与ICI疗效降低存在相关性。其它罕见突变基因,例如影响肿瘤免疫微环境的也可能与NSCLC原发或获得耐受存在相关性,包括IFN-γ,JAK通路,PTEN和β2M等(表4)。

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除了肿瘤特异性因素外,有几个患者因素也与ici的原发性和获得性耐药有关,包括类固醇的使用和存在不利的宿主微生物群或最近使用的抗生素。

显然,免疫学因素、基因组因素和宿主因素之间在预测ICI耐药性方面的相互作用是复杂的,最终需要一种综合所有这些因素的方法来指导临床决策。

获得性耐药

虽然许多ICI无效的肿瘤在免疫上是“冷肿瘤”(免疫细胞浸润最少),但对于最初对免疫治疗有反应或长期稳定的肿瘤就不是这样了。患者的免疫系统已经显示出通过ICI治疗识别和根除肿瘤细胞的能力,然而,与细胞毒性和靶向治疗一样,由于免疫原性新抗原丢失、替代的免疫检查点上调、涉及干扰素信号通路或抗原呈递的基因突变以及腺苷通路信号增强,肿瘤可能会形成获得性耐药机制。与对早期EGFR TKI疗法的获得性耐药性形成鲜明对比的是,有几种主要机制脱颖而出。但越来越明显的是,对ICI的获得性耐药性可能来自许多竞争途径中的某一条,这使得靶向耐药性具有挑战性。在先前ICI进展后的联合治疗试验中,到目前为止报道的相对温和的结果证明了这一点。局部治疗可能被认为是ICB治疗后寡进展患者的可行选择。

此外,早期检测获得性耐药性的新方法正在开发中。最值得关注的是循环肿瘤DNA的动态变化。通过进一步的验证,这可以加强对无反应肿瘤的治疗(例如,对于PD-L1≥50%的肿瘤,在pembrolizumab的基础上增加化疗),并防止长期暴露在无效治疗下的毒性。

为了合理开发针对肺癌治疗中这一主要问题的联合治疗临床试验,有必要进一步加深对原发耐药和获得性耐药机制的认识。

 

 

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在阐明ICI治疗的原发和获得性耐药机制方面仍然存在主要挑战。NGS技术的广泛使用和新的中高通量技术的不断发展需要一个扩展的计算工具箱来分析和可视化异构数据。

由于基于NGS的技术的成熟性,以及相关计算工具的可用性,未来几年将产生大量数据。这些数据应该普及可用性,已发表的ICI临床研究的基因组/免疫基因组数据可以用于建立研究人员可以访问中心的数据库。

类固醇激素与疗效的关系

类固醇的假定免疫抑制作用导致每天接受泼尼松≥10毫克的患者被排除在研究ICIs治疗肺癌疗效的临床试验之外。现在累积的证据表明,用于ir-AEs临床管理暂时的、正在治疗中的类固醇,不会对患者的生存结果产生负面影响。相反,在ICIs开始时的基线类固醇是否会降低治疗效果仍然是一个有争议的问题。一项回顾性研究提示,相比于单药ICI治疗初始接受≤10mg的泼尼松的患者,>10mg/day的患者(90/640,14%)的PFS(HR:1.31,p=0.03)和OS(HR:1.66, p=0.001)较差。这些发现与其他报告一致,表明类固醇对存活率有不利影响。然而,真实世界中类固醇激素被广泛用于控制癌症相关的包括呼吸困难,恶液质,乏力以及脑转移等症状,提出了ICI治疗基线的类固醇与潜在预后和/或预测作用的相关性问题。在这种情况下,另一项现实世界的研究最近比较了93/650(14.3%)晚期NSCLC患者每天接受泼尼松>10毫克和≤10毫克的ICIs的疗效,根据类固醇治疗的原因进行分层。分析结果证实了皮质类固醇用于姑息治疗时的不良影响(OS:2.2月vs.11.2月;HR,2.38;95%CI,1.78-3.19;P=0.001),而因癌症相关适应症而接受泼尼松治疗的患者的存活率没有显著差异(10.7 vs.11.2月;HR,0.93;95%CI,0.59-1.48;P=0.77)。这些数据表明,类固醇对ICI疗效的负面影响可能主要与早期姑息治疗的患者预后不良有关。当然,回顾性设计、有限的样本数和人群的异质性限制了任何基于证据的明确结论。

 

 

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短期使用类固醇治疗IrAEs不会影响ICI疗效。总体而言,目前的数据不支持将接受类固醇治疗的患者排除在ICI治疗之外,也不支持在免疫治疗开始时停止类固醇治疗。建议根据每个患者的不同情况来决定是否使用类固醇。

自身免疫性疾病患者

 

将自身免疫性疾病(AID)患者排除在ICI试验之外是基于临床前模型,该模型表明ICI通路的抑制在AID中发挥作用,并担心潜在的不可接受的免疫激活风险,如AID症状恶化或新的自身免疫表现的发生,以及irAE风险的增加。NSCLC患者中AID患病率为14%,最常见的疾病是类风湿性关节炎、银屑病和多发性肌痛。值得注意的是,最近的一项研究表明,基因预测的AID不是肺癌的危险因素,NSCLC中的AID与肺癌特异性和全因死亡率无关。

真实世界中,接受ICI治疗的进展期NSCLC中多达22%患有AID。然而,因为这两组患者中都有无症状和没有任何危及生命的aid的患者,如风湿病、皮肤病和内分泌疾病,没有基线的特殊治疗(表5,由Remon等人研究修改),ICI对于伴有AID的肿瘤患者的疗效和安全性证据尚不充分。

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来自这些队列的安全性数据显示,AID患者的ir-AEs发生率较高,但多是轻微的,大部分可控,很少导致永久停药。3级以上ir-AE的发生率与无AID的全部人群相似,偶尔与AID爆发相关(25%-47%)。在伴有AID的NSCLC患者中,≥3级ir-AEs发生率和停药率分别为11%和14%,略高于临床试验报道的发生率。AID患者的ICI疗效与不伴AID的患者相似,反应率为NSCLC队列中的22%到其它包含有NSCLC的多瘤种队列的39%。AID与non-AID病人的PFS和OS相似,但伴有活动期AID的病人生存期较短。对于ICI治疗的有症状的AID患者,基线免疫抑制治疗对潜在缩短生存的影响尚不清楚。然而,最近有报道称,在NSCLC患者中,因肿瘤无关的基线类固醇并未对NSCLC患者的出现有害影响,对AID患者的ICI策略的前瞻性评估正在进行中(NCT03656627,NCT03816345)。

 

 

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当前的证据表面ICI可以用于non-life-threatening和非活动期AID患者。然而,密切监测仍不可缺少。现有证据不能外推到更严重的AID病例或具有特定AID亚型的患者。

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伴有病毒感染的患者(乙,丙型肝炎,HIV)

 

患有慢性病毒感染的癌症患者,如乙型肝炎、丙型肝炎(HBV,HCV)或艾滋病病毒(HIV),由于ICIS可能导致宿主免疫平衡失调,经常被排除在ICI临床试验之外,原因是担心疾病爆发。这些具有挑战性的患者群体的临床数据很少,但具有相关性,因为全球丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的总流行率分别为1.775亿和2.4亿。

评估抗PD-1药物在肝细胞癌的临床研究提示疗效与病毒状态无关,且没有HBV/HCV爆发的病例出现。Tio等人报道14名伴有乙肝的患者(10例恶性黑色素瘤)中,3例对anti-PD1或anti-PD-L1出现ORR,同时,14例丙肝患者有3例也有所反应,且未出现如病毒载量增加之类的非预期毒性反应。另一项前瞻性观察研究显示,在伴丙型肝炎的晚期实体瘤患者中,18例(8%)接受了ICIS治疗,其中包括2例非小细胞肺癌。无一例患者出现丙型肝炎病毒再激活或丙型肝炎病毒相关性肝炎。Byeon等人报道,237例接受anti-PD1治疗的NSCLC患者中,14%伴有HBV感染,ORR为23.1%。ir-AE发生率与非HBV病人相似,但3级及以上肝炎AEs更多见于HBV患者(12.5% vs.1.9%, p=0.0021)。16例慢性肝炎患者中,3例经历了病毒再激活或爆发(unpublished data)。

2017年,有180万人新感染艾滋病毒,艾滋病毒患者仍与癌症风险增加有关。值得注意的是,由于艾滋病毒感染者的全因死亡率下降,艾滋病毒中肺癌的累积发病率正在上升。然而,艾滋病毒患者的肺癌发病率高于对照人群(adjusted IRR 2.38;95%CI;1.61-3.53),可能是由于艾滋病毒感染者的吸烟率较高,几乎是非艾滋病毒感染者的两倍,达到40%。相关的是,在抗逆转录病毒时代,艾滋病病毒感染者的肺癌结果可能会更差,部分原因是治疗差异或可能的宿主因素。

ICI对HIV患者的疗效也是有限的。Cook等人报告了73例伴HIV感染晚期癌症患者的ICIs治疗的系统回顾。62例患者接受抗PD1治疗,6例接受抗CTLA-4治疗,4例接受抗PD1/CTLA-4治疗,1例接受ipilimumab和nivolumab序贯治疗。值得注意的是,NSCLC的总体应答率为30%,黑色素瘤的总应答率为27%,卡波西肉瘤的总应答率为63%,这与之前的研究相似,表明艾滋病毒状况不影响ICIs的疗效。ICIs耐受性良好,70名患者中有6名(8.6%)观察到3级或更高的irAEs,而在28名HIV载量未被检测到的患者中,有26名(93%)仍处于HIV抑制状态。

最近,两项前瞻性研究还显示,在包括NSCLC(表6)在内的晚期肿瘤中,联合使用nivolumab和基于重量的ipilimumab时,没有病毒激活且出现可观的抗肿瘤活性,以及与nivolumab联合使用的安全性可以接受。在HIV患者中,ICI治疗可以增强HIV特异性免疫力,这突出了ICI在慢性病毒感染患者中的潜在治疗益处,对于尽管接受抗逆转录病毒治疗但HIV病毒载量仍持续存在的肿瘤患者,ICI治疗可能提供增强病毒清除的特殊免疫反应(注意:这是慢性病毒感染)。建议进行CD4、CD8监测。

 

 

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目前总体数据表明,ICIs可能被认为是乙肝、丙型肝炎或艾滋病同时罹患肿瘤的患者的一种可行且安全的治疗选择。需要进行前瞻性临床试验来确定ICIs在慢性病毒感染的NSCLC患者中的作用。

老年人

半数NSCLC患者在诊断时年龄超过70岁,15%超过80岁。这部分患者在临床试验中的代表性较低,因此对IO在这些患者中的益处和毒性了解较少。这部分患者在临床试验中的代表性较低,因此对IO在这些患者中的益处和毒性了解较少。在最近的一项关于NSCLC meta-分析,年龄并不能预测ICIs的OS获益(<65 years [HR 0.71] vs. ≥ 65 years [HR 0.69]),。在鳞状非小细胞肺癌的Checkmate171试验中,还报告了在老年患者(≥70岁)中的中位数OS为11.9个月,这与在研究中包括的总体人群中观察到的一致。

从对三项比较pembrolizumab和化疗在PD-L1表达≥1%人群中疗效的随机临床研究(KEYNOTE-010,024,042)的综合分析中发现,对于≥75岁的患者(N=264,132人PD-L1≥50%)而言,相比化疗,Pembrolizumab显著提高了OS(全部PD-L1 ≥ 1的人群: HR=0.76, 95% CI=0.56-1.02; 一线:PD-L1≥ 50% HR, 0.41 [95% CI, 0.23‒0.73]),老年和非老年患者的1年OS率相当。Pembrolizumab治疗的治疗相关AEs较少,ir-AEs的发生率在老年和年轻患者中的频率相当。在Checkmate153 IIIB/IV期研究中,评估Nivolumab用于先前接受治疗的NSCLC患者的疗效,在1426名登记的患者中,39%的患者年龄在70岁或以上,9%的ECOG PS=2。3-5级TRAE(6%-9%)和3级或4级TRAE(12%-14%)的发生率在各亚组和总体人群中相似。总体人群(9.1月)和≥70岁患者(10.3月)的中位OS相似,但ECOG PS=2的患者的中位OS较低(4个月)。

回顾性研究同样揭示了老年患者在真实世界中接受ICI治疗后的效果。在这样一想纳入98例患者的研究(其中27例年龄≥70岁)中发现老年患者PFS和OS短于更年轻的个体。然而,其它控制ECOG评分的真实世界研究发现老年和年轻患者之间的临床结局并无显著性差异。在一项招募了175名患者的研究中,对比老年患者(定义为年龄≥75岁)和非老年患者,发现使用Nivolumab的结果没有差异。在调整年龄后,PS≥2较差的患者的结果也较差。

 

 

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对于PS评分较好的老年患者而言,ICI应该是值得考虑的,因为对他们来说,获益与风险与较年轻的患者无明显差异。期待这一亚人群的前瞻性临床数据的到来。

 

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肠道微生物菌群和抗生素

 

既往大量研究显示共生肠道微生物菌群与癌症有着千丝万缕联系,近年来随着免疫治疗发展,越来越多研究也聚焦于肠道微生物菌群紊乱对免疫治疗疗效及毒副反应影响。目前认为肠道微生物菌群可能通过改变局部肠道黏膜及肠道相关淋巴样组织免疫微环境从而影响整体免疫功能,其中经由模式识别受体介导的病原相关分子模式(PAMPs)与抗原呈递细胞及固有效应细胞相互作用可动员适应性免疫反应。此外局部产生的细胞因子及微生物菌群代谢产物同样可影响整体免疫功能,最终这一系列作用机制可通过诱导肿瘤浸润淋巴细胞增多和降低髓源性抑制细胞从而提高抗肿瘤免疫反应。

2013年Lida等人从动物模型中发现共生菌菌群可通过调节肿瘤微环境从而影响CpG寡核苷酸免疫治疗。此外有研究通过小鼠模型及人体验证显示多形类杆菌和脆弱类杆菌可能影响CTLA-4抑制剂疗效,同时抗生素的应用可能降低CTLA-4疗效。Sivan等人研究发现同源小鼠模型在不同环境中饲养表现出显著差异肿瘤生长速度和对PD-L1治疗应答,这种差异可能通过粪便移植或在相同环境中进行双歧杆菌灌胃饲养消除。然而人常驻微生物菌群显然要比小鼠更加复杂多样化。既往研究显示对免疫治疗有效患者具有更多样性肠道微生物菌群及更多瘤胃菌科类和粪杆菌类细菌,也有研究显示免疫治疗获益人群的肠道微生物菌群富集大量艾克曼菌,当然个体间及生活环境差异可能是导致不同研究结果潜在偏倚因素。2019年由陆舜教授牵头的一项研究首次展示了中国肺癌患者肠道生物菌群特征,并进一步验证了肠道微生物菌群多样性可作为免疫治疗疗效预测的重要生物标志物。

既然肠道微生物菌群可影响抗肿瘤治疗疗效,那么可导致肠道微生物菌群紊乱的其它治疗方法自然也可能间接影响抗肿瘤治疗疗效。其中抗生素作为一类对菌群有着特殊抑制功能药物自然也成为抗肿瘤免疫治疗研究中重点对象。基于既往多项研究发现治疗前短期内应用抗生素可显著降低应用免疫治疗肺癌患者的无进展生存期和总生存期,当然不可否认的一点是,这里面可能存在应用抗生素患者本身身体状况及更高并发症等因素偏移,但从理论上来说抗生素确实可能通过影响肠道微生菌群从而影响免疫治疗疗效,只是目前仍缺乏更多临床证据去进一步说明抗生素应用剂量和时长对免疫治疗影响,因此临床中对接受免疫治疗的肺癌患者,抗生素使用仍需要权衡对待。

整体而言,肠道微生物菌群可能作为潜在免疫治疗疗效指标已经逐步得到认可,今后还需要进一步探索哪些对免疫治疗更加“友好”的微生菌群并指导相关临床治疗和试验开展。

 

 

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肠道微生物菌群多样性可作为肺癌免疫治疗有效预测生物标志物,抗生素的应用可能影响免疫治疗疗效,但目前仍需要更多前瞻性及真实世界研究进一步明确它们的临床意义。

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小细胞肺癌,恶性胸膜间皮瘤及胸腺上皮肿瘤

 

小细胞作为恶性程度极高的一类肺癌,近二十年来仍以化疗为主。IMPOWER133和CASPIAN两项III期研究无疑让小细胞肺癌如沐甘霖,首次在一线对阵标准化疗中取得阳性结果,一线免疫联合化疗显著提高2-3个月中位总生存期。但和在非小细胞肺癌不同的是,PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷无法预测其联合治疗疗效。对于后线治疗方案,尽管FDA已批准Nivolumab或Pembrolizumab单药作为三线治疗方案,但目前并不支持二线治疗中单独应用免疫抑制剂,Checkmate032的研究显示二线应用Nivolumab联合Ipilimumab与Nivolumab单药相比无总生存差异,仅在回顾性分析中看到肿瘤突变负荷高人群有显著生存获益,仍需要Checkmate331和Checkmate451等大型研究进一步验证,此外针对小细胞肺癌免疫治疗相关生物标志物仍需要进一步探索。

在恶性间皮瘤中,一项探讨Pembrolizumab作为二线治疗的III期临床研究显示单药免疫治疗并未改善总体生存获益,MAPS2研究提示联合PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂可作为后线安全有效治疗方案并纳入NCCN指南推荐二线治疗方案,当然目前还有多项研究正在进行,包括一线初治联合方案探索等等。相比于其他胸部恶性肿瘤,恶性间皮瘤PD-L1表达水平及突变负荷较低,因此基于生物标志物探索的联合治疗试验开展仍是今后巨大的挑战。

胸腺上皮肿瘤相对发生率较低,其中恶性肿瘤仅占其中10-15%。对于不可切除或复发胸腺癌,一线推荐含铂双药化疗方案,而二线目前暂无标准治疗方案。胸腺癌中36%-75%存在PD-L1的表达,但其预后及预测价值仍存在争议,既往研究显示在经治胸腺上皮肿瘤患者中,免疫治疗有效率为20%,中位无进展生存期仅为4个月,但显示PD-L1表达水平和疗效存在相关性。

 

 

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对于广泛期小细胞肺癌,免疫联合化疗已然成为全新治疗方案选择,但就目前而言获益仍然甚微。考虑到小细胞肺癌亚型对免疫治疗不同应答以及免疫治疗短期获益,后续还需要进一步探索新生物标志物以更好指导临床治疗策略选择。对于恶性间皮瘤和胸腺上皮肿瘤,免疫治疗或许能改善整体生存预后,但仍有很长一段路需要走。

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胸部肿瘤免疫治疗:路在何方?

 

鉴于免疫治疗有效率较低,寻找更为合适预测生物标志物是探索免疫治疗重中之重。目前为止,我们已经看到肿瘤突变负荷和PD-L1表达在选择性人群中免疫治疗获益,然而在部分低表达低突变负荷患者也观察到免疫治疗获益的情况,此外,免疫治疗作用机制远比想象中复杂,因此探索免疫治疗相关生物标志物仍道阻且艰。尽管免疫联合化疗带来了更好的临床疗效及“普适性”,但我们仍需要进一步探索更为个体化治疗策略和新联合模式。虽然目前对免疫治疗认知仍处于初级阶段,但基于对肿瘤生物学的深入理解,我们必将探索出一条更为精准免疫治疗之路。

 

 

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肿瘤免疫治疗未来之路

 

尽管免疫治疗为肺癌患者带来长期生存获益,但原发性和继发性耐药仍不可避免,因此需要新药物或联合治疗策略克服耐药机制。目前克服耐药机制策略主要包括5个方面:

1.靶向PD-1/L1以外免疫检查点

抗肿瘤免疫涉及正向调节因素包括抗原识别,呈递以及T细胞共刺激信号受体激活,以及以免疫检查点为主负向调节因素,目前已有包括像激活共刺激信号受体(OX40,CD40,CD70,ICOS,CD137等)药物以及共抑制信号分子受体(LAG3,TIM3,TIGIT,JAK,STAT3等)抑制剂的研发,相关临床试验正陆续开展。

2.调控微环境“免疫细胞代谢”

包括像经由IDO,CD73等调节色氨酸和腺苷代谢活性从而限制T细胞活化,进而介导免疫耐受,部分药物在与免疫抑制剂联合应用的研究中已显示出初步疗效。

3.靶向DNA损伤修复或下一代疫苗

肿瘤相关疫苗包括树突状细胞疫苗,肽段疫苗,DNA/RNA疫苗及溶瘤性病毒均已有相关研究,鉴于单用疫苗疗效有限,目前主要和免疫检查点抑制剂联合应用开发。

4.工程化T细胞体外扩增及回输

嵌合抗原受体T细胞工程化T细胞中最具代表性范例,当然还有包括肿瘤相关抗原T细胞技术等等,尽管目前这一类技术在实体瘤中的应用仍尚需时日,但部分临床前研究已显示良好应用前景。

5.克服机体“免疫受损”状态

近年来相关研究发现激素和抗生素应用可能影响免疫抑制剂疗效,而其中通过调控微生物菌群可能可以增强固有及适应性免疫。

 

 

 

专家观点

 

 

vtalk肺癌前沿

胸部肿瘤免疫检查点抑制剂应用关键问题IASLC 专家组共识
 

研究者和医药公司应推动包括其它免疫抑制剂靶点药物,免疫代谢相关药物,下一代肿瘤疫苗,工程化T细胞及调节“免疫受损”药物的研发和临床试验开展。

(完结)

本文转自微信公众号:肺癌前沿

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