PD-L1/TGFβ双抗|M7824振奋人心

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所属分类:EGFR基因突变

如果说KL组合作为倚天角逐IO 2.0时代的领导者,那么M7824则是另一把绝世宝刀屠龙。

M7824在包括NSCLC,胆道肿瘤,HPV阳性肿瘤有显著的抗肿瘤作用,并在亚洲特有的胃癌,食管癌中显示初步的疗效;不仅对传统化疗提出挑战,在与PD-1/PD-L1抑制剂头对头比较的注册临床也正在进行中。

M7824的信心来自于哪里,先了解下TGFβ是什么?

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TGFβ(转化生长因子β)

TGFβ(transforming growth factor beta)于20世纪70年代发现。

研究发现TGFβ在肿瘤的发生发展中有两种相反的作用:

    A.在肿瘤早期,作为肿瘤抑制因子抑制肿瘤发生;

    B.在肿瘤中后期则促进肿瘤生长和转移,其中最关键作用称为上皮间质转化(EMT),指上皮到间质细胞的转化,它赋予细胞转移和入侵的能力。
 

PD-L1/TGFβ双抗|M7824振奋人心

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TGF-β抑制剂:备受关注的抗肿瘤研发药物

因为TGFβ在肿瘤发展中后期的作用,多种TGFβ抑制剂研究正在进行。

以Galunisertib为代表的小分子抑制剂就经过了1/2期多瘤种的探索研究,非常可惜,基础研究发现这类药物会引起心脏瓣膜出血,有发生严重心脏毒性的风险,尽管采用间隔给药的方式,早期研究没有发现心脏毒性,但疗效也不显著。

因为TGF-β抑制剂单用效果不显著,随之开启了PD-1/PD-L1抑制剂和TGFβ抑制剂的组合时代。M7824是其中的杰出代表。

PD-L1/TGFβ双抗|M7824振奋人心

PD-L1/TGFβ双抗|M7824振奋人心

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M7824的早期研究数据

从M7824已发表的数据看,PD-L1/TGFβ双功能抗体在多个领域有显著疗效。

NSCLC 2线:

  • all comer ORR 27% (K药 ~18%)

  • PD-L1+ ORR 37% (K药 18%-27%)

  • PD-L1高表达(定义类似TPS≥50% 22C3) ORR 85.7% (K药 29%-44%)

胆道肿瘤(胆管癌,胆囊癌)2线

  • All comer ORR 20% (标准化疗:7.5%; K药 (PD-L1≥1%):5.8%)

胃癌3线

  • All comer ORR 21.6%(研究者评估)(K药(PD-L1≥1%)13%;O药:11.2%)

HPV+肿瘤(宫颈癌,肛管癌,HNSCC)2线

  • ORR 41.7% (抗PD抗体:17%-26%)

M7824也开启了注册研究,先行的肿瘤包括NSCLC,胆道肿瘤和宫颈癌。

 

PD-L1/TGFβ双抗|M7824振奋人心

肺癌作为肿瘤第一大适应症,M7824同时向K药和I药发出挑战,如果结果阳性,将改变未来NSCLC治疗的布局,开启IO2.0时代。

经FDA同意,为加速上市的胆道肿瘤和宫颈癌2线单臂研究已经在进行中。值得注意的是,这些研究中国的研究中心都会参加,M7824的中国市场布局已经加快。

另外,在NCI(美国国立肿瘤研究所)的主导下,多项2期研究也正在进行中,其中包括乳腺癌,结直肠癌,胰腺癌,小细胞肺癌,头颈部鳞癌,HPV+肿瘤等,相信很快有新的注册研究开启。

 

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结语

PD-L1/TGFβ双抗是一个非常吸引人的领域。M7824振奋人心的初步结果,让人们对其3期临床结果憧憬万分。

PD-L1/TGFβ双抗和PD-(L)1抑制剂+抗血管Combo,在未来三四年,一个超越现有IO 1.0的IO 2.0时代或将拉开帷幕,届时谁将号令天下?

参考文献

1. Strauss J, Heery CR, Schlom J, et al. Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFβ, in Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2018;24(6):1287–1295. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2653.

2. Paz-Ares L, Kim TM, Vicente D, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in second-line treatment of patients with non-small cell lung cancer: results from an expansion cohort of a phase 1 trial [published online ahead of print, 2020 Mar 12]. J Thorac Oncol. 2020;S1556-0864(20)30195-7. doi:10.1016/j.jtho.2020.03.003.

本篇文章来源于微信公众号: VIP说

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