EGFR突变阳性，先吃一代还是三代？

汇报者：Ross Soo教授

目前对于EGFR突变的晚期NSCLC，一线治疗有多种TKI可选，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奥希替尼。在制定一线治疗选择时，需要考虑到患者进展后的治疗选择，这是一个重要考量因素。因为，无论患者一线选用何种TKI，获得性耐药均不可避免。一线接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗后的患者，最常见的耐药机制为T790M突变，约占50-70%。奥希替尼是目前唯一获批用于T790M突变的EGFR TKI。对于EGFR突变型患者，如果能够接受一代或二代TKI序贯三代TKI的模式，将有助最优化患者的治疗疗效。

GioTag研究是第一项全球、观察性研究，旨在评估患者接受一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗的疗效。研究回顾性分析了真实世界中的连续患者病例，要求患者携带EGFR敏感突变，一线接受阿法替尼治疗，耐药后出现T790M突变，后续接受二线奥希替尼治疗。主要研究终点为治疗时间。研究的主要缺陷包括：排除了一线阿法替尼治疗后死亡的患者；未纳入一线阿法替尼治疗后取得长期获益的患者。

研究在奥地利、加拿大、以色列、意大利、日本、新加坡等国家和地区共入组了204例接受一线阿法替尼治疗的患者，其中190例患者因为疾病进展停止阿法替尼治疗；10例患者因为AE停止治疗；4例患者因为其他原因停药。所有204例患者均合并T790M突变，后续接受奥希替尼治疗。截至本次分析，106例患者已经停止奥希替尼治疗，主要停药原因为进展。

入组患者的基线特征是EGFR突变患者的典型特征，其中EGFR exon19del的患者占73.5%，合并脑转移的患者占10%。结果显示，一线阿法替尼序贯二线奥希替尼的模式是可以维持很长时间的临床获益，中位治疗时间达到27.6个月（90%CI：25.9-31.3）。亚组分析显示，临床各个亚组的患者均可以从序贯治疗中获益。 

图：中位治疗时间达到27.6个月

图：各亚组患者均可以从序贯治疗中获益

进一步单独分析亚裔患者，结果显示，亚裔患者从这一序贯治疗模式中获益更多，中位治疗时间为46.7个月。

图：亚裔患者延长的治疗周期

分析EGFR exon19del突变的患者，约75%的患者为del19阳性，del19突变比例较高也反映这类突变类型患者有更高的比例获得T790M突变。结果显示，约75%的del19突变患者，可能获得T790M突变。对比del19和L858R突变患者，中位治疗时间分别为30.3个月 vs 19.1个月。

图：对比del19和L858R突变患者的中位治疗时间

进一步分析del19突变，且ECOG PS 0-1分的患者，这类患者的获益更为显著，中位治疗时间为36.4个月。分析总体人群的OS，结果显示2年和2.5年生存分析显示出非常好的结果，分别达到79%和69%。单独对比ECOG PS 0-1分患者，2年OS率更佳。ECOG PS 0-1分和PS 2分的患者，2年生存率分别为83.9%和63.5%。

这一研究结果显示在EGFR突变且一线治疗后获得T790M突变的患者，阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式是可行的。在这一真实世界患者中，中位治疗时间达到27.6个月，尤其是亚裔、del19突变的患者，这一序贯治疗模式似乎更为可行，且疗效更佳。虽然仍需要前瞻性的数据来进一步确定最佳的治疗模式。至少这一研究结果显示，这一序贯治疗策略表现出持续的临床获益，同时可以免于化疗。