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队列2最常发生的共存改变是TP53、 CTNNB、 RB1和 PIK3CA以及MDM2扩增（图1），分析证实TP53突变与更差PFS相关，伴或不伴TP53突变的PFS分别8.9 、12.8个月（图2）；RB1突变也与更差PFS相关，伴或不伴RB1突变PFS分别1.9和11.7个月（图2）；PTEN突变虽然发生频度只有3.7%，但亦与更差PFS相关（图2），伴或不伴PTEN突变PFS分别2.6和10.3个月；MDM2扩增与更差PFS相关，伴或不伴MDM2扩增PFS分别6.6和10.4个月（图2），队列2数据的多因素分析显示，TP53、RB1、 PTEN和突变MDM2扩增均是独立更差PFS的预测因素。
最近有报道，1/2代EGFR-TKI治疗前标本中EGFR突变与TP53突变共存时，患者PFS和OS明显缩短，本研究中发现TP53突变同时也是第３代EGFR-TKI治疗的独立不良预后因素。多因素分析显示，TP53、RB1、PTEN及MDM2改变对第３代EGFR-TKI治疗均有明显的影响，结果支持如下概念：影响治疗反应和临床结果的不只是主要驱动基因突变，强调了对EGFR突变NSCLC进行多基因测序的重要性。EGFR-TKI 抑制EGFR通路信号后，其它基因的关键遗传学改变，如RB1基因失活便使得肿瘤细胞向无需EGFR信号的方向分化，RB1是重要的细胞周期调节因子，其缺失与NSCLC小细胞转化相关。本研究中伴RB1突变肿瘤未发现小细胞成分，但有其他研究报道显示RB1突变与不良预后相关，与本研究结果一致。
研究中4例患者同时符合队列1和2标准，其中2例1/2代EGFR-TKI治疗后获得PTEN突变，进入队列2后PFS很差。PTEN抑制PI3K途径活化从而抑制肿瘤，PI3K途径是EGFR信号下游，PTEN失活对EGFR TKIs耐药或疾病进展有作用。既往报道显示，高表达PTEN改善EGFR突变患者生存。这项研究显示，PTEN失活突变和PI3K途径改变与更差PFS相关，但PIK3CA突变并不影响第3代EGFR-TKI治疗疗效。
总之，EGFR突变NSCLC具有显著的肿瘤间及肿瘤内异质性，伴有多种共存遗传学突变，可影响TKIs的治疗有效性。NGS不仅能鉴定出肿瘤的敏感突变，同时也可发现影响治疗效果的共存基因改变。
