卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗非鳞NSCLC的疗效和生物学标志物分析

既往的临床前研究中，适当的抗血管生成治疗可以通过缓解缺氧、增加CD8+ T细胞的浸润和减少肿瘤相关巨噬细胞的招募来增强PD-1/PD-L1治疗效果。卡瑞利珠单抗是一种IgG4-κ PD-1单克隆抗体；阿帕替尼是一种VEGFR-2的酪氨酸酶抑制剂。该研究将两者联合（免疫联合抗血管生成），评估疗效、安全性以及预测相关的生物标志物。

该研究为开放标签、多中心、多队列、Ib/II期临床研究，包括Ib期阿帕替尼剂量递增和II期扩张队列。纳入患者主要标准包括：18-70岁，复发或转移性NSCLC，至少接受过一种含铂化疗后进展，未经免疫治疗，EGFR/ALK阴性，ECOG PS评分0-1等。在Ib期，患者每日口服阿帕替尼剂量250 ~ 500 mg；根据结果在II期每日口服阿帕替尼250mg（推荐2期剂量），同时每2周静脉注射一次卡瑞利珠单抗200 mg。主要研究终点为剂量递增阶段的安全性和剂量扩张阶段的ORR。

2017年3月至2018年10月，共纳入符合要求的105例非鳞NSCLC患者，接受阿帕替尼250mg(推荐2期剂量)和卡瑞利珠单抗治疗。其中完全缓解1例(1.0%)，部分缓解28例(26.7%)，稳定疾病48例(45.7%)。在可有效评估人群中(n=94)，客观缓解率(ORR)为30.9% (95% CI, 21.7-41.2)。中位无进展生存期（PFS）为5.7个月(95% CI, 4.5-8.8)，总生存期（OS）为15.5个月(95% CI, 10.9 - 24.5)。在所有PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）亚组中，联合治疗的疗效更好，且STK11/KEAP1突变患者的疗效似乎更好(突变型vs野生型，ORR: 42.9% vs. 28.1%；1年生存率:85.1% vs. 53.1%)。未观察到意外不良事件。

在既往接受过化疗的晚期非鳞NSCLC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼显示出很好的抗肿瘤活性和可接受的毒性。STK11/KEAP1突变的患者可能会从这种组合中获得更多好处。研究者将在正在进行的III期临床试验中验证这些结果(NCT04203485)。

笔者主要从两个方面与大家分析与讨论一下该研究结果：

①关于疗效与安全性

既往研究中免疫治疗在二线应用治疗非鳞NSCLC的研究：在CheckMate-017、 Checkmate-078、KEYNOTE-010、OAK研究中，单药应用纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗的中位OS分别为9-12个月， 10.4个月， 13.8个月。在该研究中结果中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的中位OS为15.5个月，抗肿瘤的治疗效果是可观的；在该研究中PD-L1阴性人群占62.9%，而该研究中联合治疗的ORR为30.9%。当然，该研究为单臂临床研究，并且样本量有限，还有待正在进行的III期研究结果验证。

在安全性方面，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）与既往研究类似，占69.5%；在Passion研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗广泛期小细胞肺癌的≥3级TRAE为72.9%，同样是一个比较高的数值，研究人员认为与阿帕替尼剂量有关（375mg qd），但是在该研究中阿帕替尼剂量（250mg qd），与卡瑞利珠单抗联合的TRAE同样约70%。此外，关于卡瑞利珠单抗发生反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）发生率较高，在两个研究中联合阿帕替尼都能显著减少RCCEP的发生率。 

②预测疗效的生物学标志物

在该研究中，无论PD-L1表达以及TMB的高低，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼同样有效。其中PD-L1表达阳性较PD-L1表达阴性的患者似乎有更好的OS、PFS和ORR，但是不具有统计学意义，可能与样本量有关；TMB不能预测卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的疗效。

在MYSTIC III期临床研究中，STK11/KEAP1与NSCLC免疫治疗不良预后相关。但是在该研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗该STK11/KEAP1突变患者效果更好，可能与抗血管生成以及肿瘤微环境改变有关。