RET新药LOXO-292的耐药突变

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所属分类:EGFR基因突变

2019世界肺癌大会上报道了礼来RET激酶抑制剂LOXO-292(Selpercatinib)治疗RET融合晚期非小细胞肺癌的I/II期研究(NCT03157128)进展,初治患者:总有效率为85%,中位无进展生存期尚未达到;经治患者:总有效率为68%,脑转移患者总有效率为91%,中位无进展生存期为18.4个月,而且LOXO-292对卡博替尼、凡德他尼、阿来替尼和仑伐替尼等靶向药产生的RET守门员突变V804M/L有效。

 

然而,和其它靶向药一样,LOXO-292也会耐药。今年最新一期《Journal of ThoracicOncology》杂志(DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.006)报道了二例临床组里的RET融合NSCLC患者,发现均有产生RET G810R/S/C溶剂前沿突变,导致LOXO-292耐药,见图1和图2。

RET新药LOXO-292的耐药突变

RET新药LOXO-292的耐药突变

体外研究结果显示,RET810 R/S/C/V导致LOXO-292耐药,见图3,卡博替尼和凡德他尼也无效,而Pralsetinib(BLU-667)对RET 810S中等敏感,见表1。

RET新药LOXO-292的耐药突变

RET新药LOXO-292的耐药突变

所幸的是,2019年ESMO年会报道了Turning Point Therapeutics公司的小分子RET/SRC抑制剂TPX-0046的临床前研究结果,显示它对RET 810R/S突变敏感,见图4。

RET新药LOXO-292的耐药突变

TPX-0046治疗RET融合或突变实体瘤的一期临床试验(NCT04161391)已经开展。

转自微信公众号:希望树

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