新药CLN-081(TAS6417)最新研究数据

CLN-081（旧称TAS6417）是Cullinan Oncology研发的新型泛EGFR抑制剂。临床前数据显示CLN-081对常见EGFR 19del、L858R、罕见EGFR突变，T790M以及20外显子插入突变（20ins）均有效抑制，同时对野生型EGFR、HER2以及HER2 20ins抑制不明显。今年ASCO线上年会报道了CLN-081治疗20ins是 1/2a期研究数据，总体部分缓解率50%。

各种突变一网打尽

根据AACR 2019年会报道的细胞研究数据，CLN-081（旧称TAS6417）对于常见EGFR 19del、L858R突变、罕见突变如G719X、S768I、L861Q以及各类20ins均能高效抑制，此外对S768I+V769L及各类常见、罕见EGFR突变复合T790M突变均能高效抑制。

图一 不同靶向药对不同突变的抑制力，浅绿色为强抑制，橙色为弱抑制，粉红色为无效

CLN-801对突变型EGFR抑制力强，抑制谱广，但对野生型EGFR抑制力低，意味着CLN-801靶向性高，EGFR相关不良反应会较少。根据AACR 2019年会报道的细胞研究数据，CLN-081对常见EGFR 19del、L858R突变、罕见突变如G719X、S768I、L861Q、各类20ins、S768I+V769L以及各类常见、罕见EGFR突变复合T790M突变的选择性指数绝大多数优于现有的一些EGFR靶向药。这里的选择性指数是指药物对突变型EGFR和野生型EGFR的半数抑制浓度（IC50）的比值，数值越大，说明药物对突变型EGFR靶向性越高，更高效低毒。

图二 图I不同靶向药对常见EGFR突变及常见突变+T790M的选择指数

图F 不同靶向药对罕见突变、复合罕见突变以及罕见突变+T790M的选择指数

图三 不同靶向药对不同20ins类型的选择指数，可见CLN-081（TAS6417）明显高于其他靶向药

动物实验显示，100 mg/kg/天CLN-081对老鼠上的20ins异种移植肿瘤抑制程度与1 mg/kg/天波齐替尼相近，但CLN-081组老鼠不论100mg/kg/天还是200mg/kg/天，平均体重均有增加，而1mg/kg/天剂量波齐替尼组老鼠的平均体重明显下降，而有1只老鼠因不良反应死亡，其余老鼠在治疗11天后因体重降低超20%而需降低波齐替尼剂量到0.5 mg/kg/天。

图四 不同剂量的CLN-081和波齐替尼对老鼠平均体重的影响

总之临床前数据显示CLN-081是一种高效低毒的泛EGFR靶向药，那么真正用到人体上效果又如何呢？

多线耐药EGFR 20ins，CLN-081疗效显著

今年ASCO线上年会上报道了CLN-081治疗EGFR 20ins的1/2a期研究（NCT04036682）的中期数据。研究为剂量递增试验，确定了二期推荐剂量为100mg每天二次。

图五 研究设计

截至2021年4月1日，已纳入45例EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者，中位年龄64岁，男性47%，白人56%，亚裔35%，PS 1分66%，PS 0分34%，脑转移12例（27%），均接受过含铂化疗，8例（18%）使用过吉非替尼或阿法替尼，9例（20%）使用过奥希替尼，4例（9%）使用过波齐替尼或Mobocertinib（TAK-788），25例（56%）接受过免疫治疗，中位治疗线数为2。

图六 患者基线特征

疗效方面，42例患者可供评估，其中21例（50%）患者部分缓解，20例患者疾病稳定，1例患者疾病进展。21例部分缓解的患者中，13例（31%）已经确认，疾病控制率（已经确认的部分缓解+疾病稳定≧6月）64%。

100mg每天二次（二期推荐剂量）组，7例（54%）患者部分缓解，其中6例已经确认。

图七 不同剂量CLN-081的疗效，可见不同剂量水平均有疗效

CLN-081对不同的20ins类型患者均有疗效，而且在那些先前使用过Mobocertinib（TAK-788）和波齐替尼的患者也有持久的疗效。

图八 患者的20ins类型与治疗疗效、持续时间（月），M代表先前使用过TAK-788，P代表先前使用过波齐替尼，绿色为确定的部分缓解，浅灰为未确定的部分缓解，蓝色为疾病稳定，橙黄色为疾病进展

图九 肿瘤变化瀑布图，E代表先前接受过EGFR靶向治疗，包括TAK -788和波齐替尼

CLN-081疗效持久，有5例部分缓解患者用药已经超过6个月。

图十 肿瘤变化与持续时间

安全性方面，最常见的治疗相关不良反应为皮疹（76%）、腹泻（22%），甲沟炎（22%），口腔溃疡（18%），恶心（18%），贫血（18%），AST升高（16%）和皮肤干燥（16%）。

8例（18%）患者发生3级及以上治疗相关不良反应，分别为贫血（9%），AST升高（4%），ALT升高（4%），腹泻（2%），淀粉酶升高（2%），中性粒细胞减少（2%）和口腔溃疡（2%）。

1例患者接受150mg每天二次剂量时发生剂量限制毒性，为3级腹泻。没有患者发生3级以上皮疹。5例（11%）患者因不良反应而减量。4例（9%）患者因不良反应终止用药，其中1例为2级间质性肺炎，这位患者在之前使用奥希替尼期间也发生过间质性肺炎。

总体来说CL-081安全性不错，不良反应多数为轻微的1-2级，因不良反应减量或终止用药的患者比例较低。

图 十一 常见不良反应

图十二 不同剂量与不良反应

据悉再鼎医药已获得Cullinan Oncology独家授权，以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作——这意味着国内患者有希望更快地用上这款新药了。