NGS可以有效预测食道及胃肿瘤患者接受化疗、免疫治疗及靶向治疗的疗效

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所属分类:基因突变检测
摘要

食道及胃肿瘤是全球高发、且致死性极强的肿瘤,对化疗并不敏感,需要有生物标志物能够预测食道及胃肿瘤的化疗有效概率?。美国斯隆-凯特林纪念肿瘤中心的研究团队针对患者的遗传突变进行了检测,并鉴别出可以预测化疗、免疫治疗及曲妥珠单抗耐药的生物标志物。

 

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概述

食道及胃肿瘤是美国发病率增加最快的肿瘤,也是东亚地区最常见的致死性肿瘤之一。大型研究(例如TCGA)表明,多数食道及及胃肿瘤的特征为染色体不稳定,并且受体酪氨酸激(RTK)频繁扩增,其他的食道及胃肿瘤分子特征对于治疗来说也非常重要,包括同源重组缺陷(HRD)、EB病毒(EBV)相关肿瘤、肿瘤高突变负荷,尤其是微卫星不稳定(MSI)肿瘤。

 

基因突变检测
 

氟嘧啶联合基于铂的化疗为食道及胃肿瘤的标准一线全身性治疗。对于人表皮生长因子受体2(HER2/ERBB2)阳性患者,曲妥珠单抗联合化疗为标准治疗方案。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗获准用于化疗难治性食道及胃肿瘤患者。帕博利珠单抗日前被美国批准用于PD-L1阳性或高MSI(MSI-H)食道及胃肿瘤的治疗。然而,PD-L1表达状态未能预测纳武利尤单抗的治疗所带来的生存期。

 

基因突变检测
 

尽管日前治疗选择增多,但食道及胃肿瘤患者对全身性治疗的应答概率较低,疗效维持时间较短,存活超过5年的晚期患者不足5%。为了鉴别出疗效预测生物标志物和曲妥珠单抗及免疫检查点抑制剂耐药的分子机制,并开发合理的联合治疗策略,研究者对复发或转移性食道及胃肿瘤患者进行了前瞻性NGS测序及临诊病理学分析。

 

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方法

患者为转移性食道、胃或胃食道及交界处腺肿瘤。患者于2014年2月~2017年2月进行前瞻性肿瘤基因测序。研究者将遗传数据与临床特征、治疗史、应答情况及生存数据相结合,通过免疫组化(IHC)确定的HER2蛋白表达或通过FISH确定的ERBB2基因扩增,用于描述患者的HER2基因状态。在检查点抑制剂治疗的患者亚组中,研究者进行了错配修复(MMR)蛋白、β2-微球蛋白(B2M)和EB编码区域(EBER)的IHC分析,通过MSKCC-IMPACT基因检测,可检测到患者基因的点突变、片段插入和缺失、拷贝数改变及基因重排。

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结果

 

肿瘤突变特征:MSI-H肿瘤具有较高的基因片段插入和缺失与替代的比例,具有与错配修复缺陷一致的突变特征。值得注意的是,MSK队列中仅有9个样本为MSI-H(3%),显著性低于TCGA队列(16%)(图1)。该差异可能因MSK队列具有较高的转移性肿瘤患病率,而MSI-H是TCGA队列的良好预后标志物。MSK队列主要由染色体不稳定(CIN,63%)的肿瘤组成,特征为高程度的拷贝数改变和低突变负荷(图1)。TP53为最常见的突变基因(73%),其次是ARID1A(15%)和CDKN2A(12%)。总体来说,53%的患者具有至少1个潜在的突变。

 

全身性治疗应答的潜在生物标志物:在分析中,并没有哪一个基因的突变(包括在DNA修复中起作用的基因,如BRCA1/2)与治疗应答显著相关(图2)。大规模转移评分(为HRD的一个替代指标)不能预测患者接受化疗的无进展生存期(HR,0.99;P=0.947),及患者在一线治疗应答是否可以持续24个月(p =0.6)(图2)。值得注意的是,多数对铂二联化疗应答期显著延长的患者,并未检出肿瘤细胞有任何突变。

 

免疫检查点抑制剂应答的潜在生物标志物:MSI-H肿瘤患者在接受标准细胞毒治疗时会快速疾病进展,与非MSI-H患者相比,一线化疗的PFS显著性短(4.8 vs 6.9个月;HR,0.4;P=0.027)(图3)。鉴于测序结果与之前研究表示的其他肿瘤类型的MSI-H患者可对免疫检查点抑制剂产生应答,标准细胞毒化疗后进展的食道及胃肿瘤MSI-H患者首选免疫治疗。本研究中,总计5名MSI-H和35名非MSI-H患者接受了免疫检查点抑制剂治疗,开始治疗的时间从0.3到44.7个月(图3)。除了5名MSI-H患者,虽然28%的非MSI-H患者在免疫治疗后实现影像学肿瘤消退,但应答通常十分短暂,应答持续时间常少于6个月。另一方面,5名MSI-H患者尽管标准化疗后疾病快速进展,但是初始免疫治疗后仍然存活了19.5~44.7个月。较高的肿瘤突变负荷与更好的免疫治疗结局相关,最高四分位数肿瘤负担的患者具有更佳的预后(OS:16.8 vs 6.62个月;2年OS率:44% vs 14%;HR,0.40;P=0.058)。

 

另外,值得注意的是,研究队列中仅有的1例EBV阳性患者的应答持续时间更长。

 

曲妥珠单抗耐药相关的因素:MSK队列中,68例为HER2阳性。ERBB2拷贝数与HER2 IHC/FISH之间具有显著相关性。FISH显示的ERBB2扩增水平可预测曲妥珠单抗治疗转移性胃肿瘤患者的敏感性和生存期的延长。此外,研究者也观察到,NGS量化的ERBB2扩增水平和一线曲妥珠单抗治疗者PFS之间具有强烈的相关性,最高四分位数ERBB2扩增水平的患者具有显著性长的PFS(中位24.3个月)(图4)。同时具有RKT-RAS-PI3K/AKT通路基因突变的患者具有更短的PFS(中位8.4个月),表明激活该通路可造成曲妥珠单抗本质性耐药(图4)。多变量分析显示,ERBB2水平和PI2K通路的突变都可独立促进无进展生存期的差异。

 

对于曲妥珠单抗获得性耐药机制,研究者发现,缺乏ERBB2扩增、ERBB2外显子16缺失和受体酪氨酸激酶、RAS、PI3K通路共突变与获得性耐药相关。

 

NGS可以有效预测食道及胃肿瘤患者接受化疗、免疫治疗及靶向治疗的疗效
图1:食道及胃肿瘤患者的分子特征

 

NGS可以有效预测食道及胃肿瘤患者接受化疗、免疫治疗及靶向治疗的疗效
图2:对细胞毒化疗应答的遗传性因素

 

NGS可以有效预测食道及胃肿瘤患者接受化疗、免疫治疗及靶向治疗的疗效
图3:对免疫检查点抑制剂应答的遗传决定因素

 

NGS可以有效预测食道及胃肿瘤患者接受化疗、免疫治疗及靶向治疗的疗效
图4:曲妥珠单抗原发及获得性耐药

 

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结论和意义

NGS测序可鉴别出食道及胃肿瘤患者化疗应答及药物耐药的生物标志物,包括MSI状态、ERBB2扩增及其他,从而识别出最可能获得免疫治疗和曲妥珠单抗持久获益的患者,并指导克服耐药的策略。

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点评

本研究应用了大型基因检测Panel进行前瞻性测序,旨在指导食道及胃肿瘤患者的治疗方案,及鉴别抗肿瘤药物应答的预测生物标志物。研究证实,食道及胃肿瘤患者肿瘤和配对血液样本的多重测序是有效的,可以在临床实践中予以应用:例如比较意外的是有些化疗疗效维持较久的患者,其肿瘤组织并未检测出相关基因突变;肿瘤的突变负荷及MSI状态可以有效指导免疫治疗;NGS还检出了一些在IHC及FISH之外的HER2单抗疗效预测标志物,体现出了其独到的优势;并且大型Panel还检测出了一些潜在可作为靶向药物靶点的激酶,例如ERBB2、EGFR、MET、CDK4、FGFR1,表明这些突变有助于开发有效的联合治疗策略。

 

基因突变检测

 

该研究也强调,食道及胃肿瘤的肿瘤异质性非常强,从疾病单一部位采样不能完全评估克隆复杂性和肿瘤异质性。因此,将来可开展ctDNA的相关研究,能够更好的诠释肿瘤的状态,用以指导精准治疗。

 

参考文献

Genetic Predictors of Response to Systemic Therapy in Esophagogastric Cancer.Cancer Discov. 2018 Jan;8(1):49-58.

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