关于BRAF突变的NSCLC研究

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所属分类:基因突变检测
摘要
BRAF突变根据信号转导机制和激酶活性分类为:V600突变激酶激活性单体(Ⅰ类)、激酶激活性二聚体(Ⅱ类)和激酶失活性异源二聚体(Ⅲ类)。BRAF突变的类型与非小细胞肺Ca的疾病特征的关系尚不清晰。作者对2005年至2017年间236例BRAF突变NSCLC患者进行回顾性分析,发现II/III类患者更易发生脑转移及RAS共突变,预后更差,需要进行更加精准的靶向治疗策略。
 
01
概述
非小细胞肺Ca是一类异质性非常强的疾病,即便患者们拥有相同的驱动基因突变,但其临床特征及预后却不尽相同。BRAF突变发生于2%-4%的NSCLC患者,与主要由BRAF V600E驱动的其他肿瘤不同,NSCLC中BRAF的突变位点主要分布于11及15外显子,约占BRAF突变的50%。BRAF突变具有生物异质性,RAF激酶的激活程度也不尽相同。BRAF突变可分为三类:V600突变造成的激酶单体性激活(I类),非600E突变造成的激酶激活性二聚体(II类),非600E突变造成的激酶区受损、放大ERK通路、增加RAS活性(III类)。基因突变检测

迄今为止,临床研究将BRAF突变分为V600突变及非V600突变。关于两类患者的临床预后始终存在争议。目前尚无研究评估BRAF突变NSCLC患者三种功能类型之间的异同。作者通过一系列回顾性研究,分析三类BRAF突变NSCLC患者之间的临床病理特征及预后。

 

02
研究概况
研究纳入236例于2005年至2017年在麻省总医院或丹娜法伯肿瘤研究所确诊为BRAF突变的NSCLC患者。纳入首诊基因检测为BRAF突变患者,排除获得性BRAF耐药患者。其中I类人群约占45%(107例),II类人群占32%(75例),III类人群占23%(54例)。BRAF突变多达25种类型。本研究中86%患者集中于以下类型:V600(45%),G469(22%),G466(11%),D594(8%)。 

关于BRAF突变的NSCLC研究
表1. BRAF突变分类
关于BRAF突变的NSCLC研究
图1. BRAF突变分布
临床病理学特征方面,既往有吸烟史的患者病理类型多为腺肿瘤。II类人群中鳞肿瘤患者较I类人群多(p=0.02)。II类人群及III类人群中不吸烟者比例相似(3% vs 6%),但I类人群中不吸烟者比例更高(22%)。

 

转移部位方面,139例(59%)患者初诊时即存在转移。三类人群胸腔转移(M1a)比例分别为55%、26%、44%,I类人群显著高于II类人群(p=0.005)。初诊时脑转移比例分别为9%、29%、31%,I类人群显著低于II类及III类人群。

 

MAPK通路共突变
临床前研究显示I类、II类BRAF突变以RAS单独信号通路为主,III类突变依赖RAS激活来抵消EKR通路的负反馈。为验证RAS激活更多发生于III类突变患者这一假说,作者对RAS及NF1共突变进行分析。

 

RAS共突变
作者对23例BRAF突变进行RAS检测,其中KRAS突变17例,NRAS突变5例,KRAS高水平扩增1例,无HRAS突变。除1例I类患者存在KRAS G12C共突变之外,RAS共突变仅存在于II类和III类人群中,两类人群的突变比例无统计学差异。II类、III类人群较高的脑转移比例与RAS同时突变无关。

 

关于BRAF突变的NSCLC研究
图2.BRAF突变及RAS突变重叠 

NF1共突变
作者在10例患者中检测到11个 NF1突变,和RAS突变均无重复发生。几乎所有NF1突变均发生于II类和III类人群。

 

03
临床预后
对139例初诊晚期患者进行预后分析。患者一线治疗多接受卡铂/培美曲塞方案,也有患者接受卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗方案或培美曲塞单药治疗。II类和III类人群中免疫治疗比例较高,I类人群中靶向治疗比例更高。 

使用卡铂/培美曲塞方案的患者中,三类人群中位PFS分别为6.2月、3.3月、4.9月。I类人群PFS优于III类人群(p=0.034)。排除M1a转移患者之后,PFS分别为5.1月、1.4月、4.9月,I类人群PFS优于II类人群(p=0.031),但与III类人群无差异。PFS与疾病转移与否可能无关。

 

三类人群中位OS分别为40.1月、13.9月、15.6月,I类人群OS显著延长。且II类、III类人群较短的OS可能与RAS突变有关。继续对未接受靶向治疗的患者进行分析,I类人群OS仍优于II类人群。并且对M1b转移、未接受靶向治疗患者进行单独分析,结果提示生存期之间的差异可能由于靶向治疗暴露及转移部位不同所致。

 

关于BRAF突变的NSCLC研究
图3.不同类型人群的PFS及OS 

04
讨论
非小细胞肺Ca中除V600之外的突变约占BRAF突变的50%。本研究为截至目前关于BRAF突变的NSCLC患者最大型临床研究,提示II/III类NSCLC患者可能较I类患者预后更差。 

从研究中得知,II/III类患者几乎均为吸烟者,而I类患者中仅20%有吸烟史。II/III类患者脑转移率较I类患者要高出三倍,为透过血脑屏障的新药开发提供潜在空间。近期研究显示, BRAF非V600突变结直肠患者组织学类型及生存期均优于V600突变患者。而另一项关于黑色素瘤的研究发现两类患者预后相似。提示非V600突变对临床病理特征及预后的影响可能因肿瘤类型不同而有所差异。

 

研究发现II/III类患者初诊时分期较晚、临床预后更差。当仅分析胸外转移、未接受靶向治疗患者数据时,三类人群的OS类似。I类人群较好的生存可能反映其胸部转移比例更高以及肿瘤惰性的生物学行为。因此,有效靶向治疗可进一步改善I类人群的OS。

 

作者认为其他通路的合并突变可能影响BRAF靶向治疗的疗效,并提示II类突变可能依赖MAPK通路,III类突变可能会依赖RAS通路,对于这部分患者的临床及生物学意义值得进一步研究探讨。

 

05
点评
本文对BRAF突变NSCLC进行了迄今为止最大的临床研究。发现BRAF突变NSCLC并非单一疾病,而是包括三类人群。与I类人群相比,II类和III类人群预后较差,且具有不同的临床和分子特征。研究者有必要依据其分子机制及临床特征开发出适应不同类别的BRAF突变功能类别的靶向治疗策略,有效改善患者生存期。基因突变检测

 

参考文献
Impact of BRAF Mutation Class on Disease Characteristics and Clinical Outcomes in BRAF-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Sep 17.

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