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患者情况
第一次基因检测结果
基因检测结果为EGFR exon19 del（+）
第一次治疗
2014年10月18日开始接受吉非替尼（易瑞沙）治疗，最佳疗效评价为PR，至2017年2月13日复查胸部CT评价为PD，患者拒绝行支气管镜检查以及取组织进行基因检测，要求继续服用吉非替尼靶向治疗。
第二次基因检测结果
2017年4月28日复查胸腹部CT：（对比2017年2月13日 CT）右肺多发淋巴结较前增大、增多，左肺上叶新发结节，均考虑为转移，右肺炎症较前增多，考虑合并癌性淋巴管炎，双肺门及纵膈、肝胃间隙、腹膜后多发淋巴结转移较前增大，肝内见新发转移瘤；考虑病情全面进展，吉非替尼耐药。
2017年5月4日行左侧锁骨上淋巴结活检，病理提示腺癌。
查肺癌基因检测：EGFR exon19 del，exon20 T790M突变。
第二次治疗
考虑患者疾病进展，耐药基因阳性，不适宜继续使用吉非替尼靶向治疗，改服艾丽替尼片 1粒 QD靶向治疗（具体起始时间不详），疗效评价情况不详。
第三次基因检测结果
患者于2018年1月9日院外送检血液样本进行基因检测（拓普基因科技（广州）有限责任公司），检测结果：EGFR exon19 del，exon20 T790M突变，exon20 C797S突变（T790M和C797S是顺式）。
第三次治疗
尚未进行治疗，需等待主治医生决定下一步治疗方案。
二者顺式突变
目前没有任何靶向药物可以控制T790m和C797S顺式突变，那么对于这部分患者来说后续的治疗方案要怎么制定呢？目前又有哪些具有针对性的临床研究呢？
EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力[1]。
Ken Uchibori等研究[2]发现针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，Brigatinib单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍；
而且研究显示Brigatinib相比阿法替尼、奥希替尼，对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小；
体内试验也印证了Brigatinib相对于奥希替尼较好的疗效和较轻的毒性。但令人遗憾的是，试验的肿瘤携带者，仍是小白鼠。没有注明是顺式还是反式，没有人体临床试验的数据；
通过计算器仿真模型进一步发现Brigatinib是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。
总之，不管体外试验还是体内试验，Brigatinib联合EGFR抗体尤其是西妥昔单抗对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。此篇文献从分子机制以及联合用药方面都为三重突变的临床研究提供了新方向；
小结：
1、对于三重突变（C797S/T790M/19-del）的情况，选择Brigatinib效果更优于奥希替尼/吉非替尼，且效果不受C797S及T790M空间位置的影响；
2、Brigatinib联合EGFR类（西妥昔单抗/帕尼单抗）能增强三重突变的治疗效果，两种药物连用能起到协同作用；
3、Brigatinib联合Selumetinib（司美替尼）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。
一个个例报道中[4]，患者发生L858R突变和T790M/C797S顺式突变，患者接受Brigatinib联合贝伐单抗和奥希替尼治疗6周后，CT扫描显示肺部病变明显减少。随后复测ctDNA，结果显示EGFR突变的丰度降低：L858R（丰度2.7％）、T790M（丰度1.6％）和顺式-C797S（丰度0.2％），顺式 -C797S突变的丰度显著降低（约0.33倍）。
临床结论
以上为截至目前最新最全奥希替尼耐药后发生C797S突变的后续方案处理的临床前研究及临床应用，综合来看，可以得出以下结论：
若出现C797S突变导致的奥希替尼耐药，更倾向Brigatinib+抗EGFR（西妥昔单抗）的联合方案；
但是该方案需要更多的临床试验结果进行验证，我们一起期待未来有更好的结果出现，能够帮助更多发生T790M和C797S顺式突变的患者
参考文献：
1. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance.
2.Ken Uchibori et.al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer.Natrue Communications 8,14768(2017).
3.Matthew J. Martin, Darren A. Cross. A screen to target EGFR (C797S) in osimertinib- resistant lung cancer identifies brigatinib-based combinations that synergistically inhibit cell growth [abstract]. Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 916.
4.Jing Zhao et.al. Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFR mutations of L858r, T790M,and cis-C797s by osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report.OncoTargets and Therapy.2018:11 5545-5550.
