常见分子标志物之IDH1/IDH2

全球首款IDH1抑制剂上市这个消息被掩盖了！

没关系，

下面，我们一起来回顾下！

2017年8月2日-2018年7月21日，仅一年时间，两款针对IDH2/1基因突变的靶向药陆续获批上市，这也是FDA唯一批准的两款肿瘤代谢药物。详见：靶向治疗丨首款针对急性髓系白血病IDH1:p.R132突变的靶向药今日获批！

肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗肿瘤研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同，所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。

今天我们来聊聊IDH1和IDH2这两个肿瘤分子标志物！

IDH1/IDH2生物学意义

IDH1和IDH2编码异柠檬酸脱氢酶1和2，催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）^[1,2] ，IDH1/2是人类肿瘤中代谢基因（metabolic genes）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。

IDH1/2变异，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发肿瘤发生。IDH1/2抑制剂通过减少羟基戊二酸（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。

IDH1/IDH2病理学意义

✦ 在新发现的急性髓细胞性白血病（AML）中^[2]， IDH1/2突变与正常的核型，更大的年龄及NPM1的突变有关。IDH2 R140Q突变最常见，但是对患者的生存率方面无任何影响或有利的影响，而IDH2 R172K突变则与患者预后较差相关（即生存率下降，复发率较高）。同时，IDH1/2突变与TET2突变相互排斥。

✦ 大多数WHO II/III级弥漫性胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤会携带IDH1 R132或IDH2 R172突变，并且通常具有良好的预后（即独立于等级或子类型，存活期较长）^[1]。

IDH1/IDH2适用肿瘤类型^[1,2] 

急性髓细胞性白血病（AML），急性B淋巴细胞白血病，软骨类肿瘤，软骨肉瘤，脑胶质瘤，肝内胆管细胞肿瘤，遗传性嗜铬细胞瘤。

罕见病例：膀胱肿瘤，乳腺肿瘤，结直肠肿瘤，食道肿瘤，肺Ca，黑色素瘤，前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤。

当前IDH1/IDH2药物及适应症

✦ Enasidenib^[3]

商品名Idhifa，曾用名AG-221，用于治疗IDH2突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH2 Assay作为伴随诊断试剂盒。

✦ Ivosidenib^[4]

商品名Tibsovo，曾用名AG-120，用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH1 Assay作为伴随诊断试剂盒。

IDH1/IDH2检测建议^[2] 

✦ 对于AML患者，应在开始使用Ivosidenib治疗前进行IDH1突变检测，在开始使用enasidenib治疗前进行IDH2突变检测。

✦ 在对弥漫性胶质瘤患者进行风险评估时，确定IDH1或IDH2突变（类型）可以提示更长的生存期。

✦ IDH1/2的检测包括评估DNA序列以及突变蛋白（存在）等各种方法。 同时，NGS检测分析方法现在也可用于IDH1/2的检测。

IDH1/IDH2可用检测分析和平台

IDH1/IDH2抑制剂 vs 脑胶质瘤 

IDH基因是脑胶质瘤的重要驱动基因，尤其在WHO II/III级胶质瘤和一些4级胶质母细胞瘤中突变频率较高，针对IDH突变抑制剂的研制和用于胶质瘤的治疗也在不断尝试中。

对于脑胶质瘤而言，IDH1/2抑制剂的有效性仍处于不稳定的状态，其原因目前尚不明晰：

✦ 可能由于血脑屏障的阻隔；

✦ 可能IDH突变诱导的表观遗传变化的可逆性在不同组织类型中有一定差异；

✦ 可能IDH在胶质瘤的疾病进展中从驱动突变转变为伴随突变等。

这些因素都可能使得IDH1/2抑制剂难以在脑胶质瘤中发挥作用。

参考文献

1. Yang H, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:5562-5571.

2. Mondesir J, et al. J Blood Med. 2016;7:171-180.

3. Stein EM, et al. Blood. 2017;130:722-731.

4. DiNardo CD, et al. ASH 2017. Abstract 725.