2019ASCO :PBRM1基因缺失与肿瘤应答的相关性

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所属分类:基因突变检测
 

PBRM1基因缺失与肿瘤应答的相关性
2019ASCO :PBRM1基因缺失与肿瘤应答的相关性
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时至今日,关于肿瘤免疫治疗与临床基因组学的研究领域进展迅速,在2015年后我们谈到最多的就是肿瘤突变负荷“TMB”。

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但我们仍然在临床上看到,许多高突变负荷的肿瘤对免疫检查点抑制剂(简称CPI或ICI)治疗少有应答反应,同样可以看到低肿瘤突变负荷者存在有效应答。

肿瘤免疫治疗是肿瘤与免疫系统之间复杂的互动关系的整合效应,因此尝试用一个简单的分子特征来进行biologically 或clinically的完全诠释几乎是不肯能的。TMB的预测价值,0.66显然也并不理想。

 

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2015年后,有许许多多的研究组合和机构致力于揭示肿瘤固有的或免疫微环境存在的影响肿瘤免疫应答的分子机制。包括左图中参与新抗原形成和识别的分子机制(超突变,融合基因,et al),还有右图促进肿瘤逃逸和诱导免疫抑制细胞的募集的机制。

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在2019年Nature medicine的这篇文章中,《Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade》,就这些可能的分子机制进行了详尽的综述。在这里无法一一展开叙述。本演讲主要针对讲者本人Eli Van Allen研究团队发现的一项 chromatin modifier loss 有关的分子机制进行阐述。

 

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该研究团队主要针对肾细胞癌的免疫应答模式进行研究,众所周知,这是一个outlier,具有较低的肿瘤突变负荷,但对CPI治疗有较好的应答。此项研究在一个小样本人群中发现了 PBRM1基因缺失与肿瘤应答的相关性

 

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值得注意的是,PBRM1 缺失突变的临床获益主要见于先前接受VEGF抑制剂治疗的患者,而不是接受抗PD-1 / PD-L1作为一线治疗的患者。

 

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编码PBAF SWI-SNF染色质调节复合物的PBRM1基因中的失活突变,赋予对小鼠黑素瘤肿瘤的PD-1和CTLA-4联合抑制的易感性,没有这个缺失突变否则对检查点阻断具有抗性,并且PBRM1缺陷细胞显示增显着富集的IFN-γ应答基因的表达,包括编码募集效应T细胞的趋化因子的基因,导致瘤内细胞毒性CD8 + T细胞增加。

 

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这些发现是否能在临床上进行验证?图1 Miao et al 2018年SCIENCE paper 证实,PBRM1确实突变与临床获益相关,图2 PBRM1缺失突变与更长的TTF,OS相关,但在图三2018年发表的IMmotion150,ATEZO联合贝伐珠单抗的临床获益在 存在/不存在缺失突变人群中显著差异。

 

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对透明肾细胞癌一个肿瘤而言,这样一个基因,由于还存在着大量未被阐述的biological interplay的复杂性,尚不能作为一个严格意义上的临床生物标志物。

 

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此项研究将在其他肿瘤中进行扩大深入。

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对接受免疫治疗的患者,获取Serial biopsies (连续监测的样本)以及基于此的肿瘤组织和单细胞分子分析,是取得科学进步的唯一动力。

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许多这些概念需要在功能性临床前模型和前瞻性临床队列中进行验证。此外,寻找额外的基因组相关性需要临床注释的患者群组,其样本大小为数百甚至数千,以检测罕见的响应相关变体。

这种努力需要具有更多种族,种族,年龄和肿瘤组织学的人群参与到研究(此次ASCO多次提到平衡临床研究中纳入的多种族人群的问题)。

未来的发现工作应侧重于详细的基因组学和临床表征,同时彻底调查较少探索的领域,包括表观基因组学,蛋白质组学和代谢组学,以充分表征宿主免疫,肿瘤生物学和微生物组与检查点抑制剂反应的关系。

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